Theophyllin-Elixier

Auf dieser Seite

• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Indikationen und Verwendung
• Kontraindikationen
• Warnungen
• Vorsichtsmaßnahmen
• Informationen zur Patientenberatung
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Überdosierung
• Dosierung und Anwendung
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung

Beschreibung des Theophyllin-Elixiers

Die Summenformel von wasserfreiem Theophyllin lautet C7H8N4Ö2 mit einem Molekulargewicht von 180,17.

Theophyllin-Elixier ist als Flüssigkeit zur oralen Verabreichung erhältlich und enthält 80 mg wasserfreies Theophyllin und 20 % Alkohol pro 15 ml (ein Esslöffel).

Enthält außerdem: FD&C Red #40, künstliches gemischtes Fruchtaroma, Propylenglykol, gereinigtes Wasser, Saccharin-Natrium. Kann Zitronensäure enthalten, um den pH-Wert anzupassen.

Theophyllin-Elixier – Klinische Pharmakologie

Wirkmechanismus:

Theophyllin hat zwei unterschiedliche Wirkungen in den Atemwegen von Patienten mit reversibler Obstruktion; Entspannung der glatten Muskulatur (d. h. Bronchodilatation) und Unterdrückung der Reaktion der Atemwege auf Reize (d. h. nicht-bronchodilatatorische prophylaktische Wirkung). Während die Wirkungsmechanismen von Theophyllin nicht mit Sicherheit bekannt sind, deuten Studien an Tieren darauf hin, dass die Bronchodilatation durch die Hemmung von zwei Isozymen der Phosphodiesterase (PDE III und in geringerem Maße PDE IV) vermittelt wird, während dies wahrscheinlich für nicht bronchodilatatorische prophylaktische Wirkungen gilt wird durch einen oder mehrere verschiedene molekulare Mechanismen vermittelt, die keine Hemmung von PDE III oder Antagonismus von Adenosinrezeptoren beinhalten. Einige der mit Theophyllin verbundenen Nebenwirkungen scheinen durch die Hemmung von PDE III (z. B. Hypotonie, Tachykardie, Kopfschmerzen und Erbrechen) und Adenosinrezeptor-Antagonismus (z. B. Veränderungen des zerebralen Blutflusses) vermittelt zu werden.

Theophyllin erhöht die Kontraktionskraft der Zwerchfellmuskulatur. Diese Wirkung scheint auf eine verstärkte Kalziumaufnahme über einen Adenosin-vermittelten Kanal zurückzuführen zu sein.

Beziehung zwischen Serumkonzentration und Wirkung:

Die Bronchodilatation erfolgt im Serum-Theophyllin-Konzentrationsbereich von 5–20 µg/ml. In den meisten Studien wurde festgestellt, dass eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Symptomkontrolle eine maximale Theophyllin-Serumkonzentration von > 10 µg/ml erfordert, aber Patienten mit leichter Erkrankung können von niedrigeren Konzentrationen profitieren. Bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 20 µg/ml nehmen sowohl die Häufigkeit als auch der Schweregrad von Nebenwirkungen zu. Im Allgemeinen wird durch die Aufrechterhaltung maximaler Theophyllin-Serumkonzentrationen zwischen 10 und 15 µg/ml der größte potenzielle therapeutische Nutzen des Arzneimittels erzielt und gleichzeitig das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse minimiert.

Pharmakokinetik:

Überblick Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder in fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen Elimination, verteilt sich frei in fettfreien Geweben und wird in großem Umfang in der Leber metabolisiert.

Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert stark bei ähnlichen Patienten und kann nicht anhand von Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) sowie die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin erheblich verändern. In einigen Studien wurde auch über interindividuelle Variabilität des Stoffwechsels berichtet, insbesondere bei akut erkrankten Patienten. Es wird daher empfohlen, die Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei akut erkrankten Patienten häufig (z. B. in 24-Stunden-Intervallen) und bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, regelmäßig zu messen, z. B. in 6-12-Monats-Intervallen. Bei Vorliegen einer Erkrankung, die die Theophyllin-Clearance erheblich verändern könnte, sollten häufigere Messungen durchgeführt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests).

Tabelle I. Mittelwert und Bereich der Gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Abhängigkeit vom Alter und veränderten physiologischen Zuständen.

Bevölkerungsmerkmale	Gesamtkörperclearance* Mittelwert (Bereich)†† (ml/kg/min)	Mittelwert der Halbwertszeit (Bereich)†† (Std.)
Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus Literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche Eliminationsraten und daraus resultierende Dosierungsanforderungen beobachtet.
*Die Clearance stellt das Blutvolumen dar, das von der Leber in einer Minute vollständig von Theophyllin befreit wird. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg/ml bestimmt; Bei höheren Serumkonzentrationen kann die Clearance aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik abnehmen und die Halbwertszeit ansteigen.
††Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD), wenn der tatsächliche Bereich nicht angegeben ist.
†NR = nicht oder nicht in vergleichbarer Form gemeldet.
**Median
Alter
Frühgeborene
postnatales Alter 3-15 Tage	0,29 (0,09-0,49)	30 (17-43)
postnatales Alter 25-57 Tage	0,64 (0,04-1,2)	20 (9,4-30,6)
Frühgeborene
postnatales Alter 1-2 Tage	NR†	25,7 (25-26,5)
postnatales Alter 3-30 Wochen	NR†	11 (6-29)
Kinder
1-4 Jahre	1,7 (0,5-2,9)	3,4 (1,2-5,6)
4-12 Jahre	1,6 (0,8-2,4)	NR†
13-15 Jahre	0,9 (0,48-1,3)	NR†
16-17 Jahre	1,4 (0,2-2,6)	3,7 (1,5-5,9)
Erwachsene (16-60 Jahre)
sonst gesund
Nichtraucher-Asthmatiker	0,65 (0,27-1,03)	8,7 (6,1-12,8)
Ältere Menschen (>60 Jahre)
Nichtraucher mit normaler Herz-, Leber- und Nierenfunktion	0,41 (0,21-0,61)	9,8 (1,6-18)
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand
Akutes Lungenödem	0,33** (0,07-2,45)	19** (3,1-82)
COPD->60 Jahre, stabiler Nichtraucher >1 Jahr	0,54 (0,44-0,64)	11 (9,4-12,6)
COPD mit Cor pulmonale	0,48 (0,08-0,88)	NR†
Mukoviszidose (14–28 Jahre)	1,25 (0,31-2,2)	6,0 (1,8-10,2)
Fieber im Zusammenhang mit einer akuten viralen Atemwegserkrankung (Kinder 9–15 Jahre)	NR†	7,0 (1,0-13)
Lebererkrankung – Zirrhose	0,31** (0,1-0,7)	32** (10-56)
akute Hepatitis	0,35 (0,25-0,45)	19,2 (16,6-21,8)
Cholestase	0,65 (0,25-1,45)	14,4 (5,7-31,8)
Schwangerschaft – 1. Trimester	NR†	8,5 (3,1-13,9)
2. Trimester	NR†	8,8 (3,8-13,8)
3. Trimester	NR†	13,0 (8,4-17,6)
Sepsis mit Multiorganversagen	0,47 (0,19-1,9)	18,8 (6,3-24,1)
Schilddrüsenerkrankung – Hypothyreose	0,38 (0,13-0,57)	11,6 (8,2-25)
Hyperthyreose	0,8 (0,68–0,97)	4,5 (3,7-5,6)

Notiz: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-Clearance durch kohlenhydratarme/eiweißreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von auf Holzkohle gebratenem Rindfleisch erhöht und die Halbwertszeit verkürzt. Eine kohlenhydratreiche/eiweißarme Ernährung kann die Clearance von Theophyllin verringern und die Halbwertszeit verlängern.

Resorption Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder in fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer Einzeldosis von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann 1–2 Stunden nach der Dosis eine mittlere maximale Serumkonzentration von etwa 10 µg/ml (Bereich 5–15 µg/ml) erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Absorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.

Verteilung Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, werden etwa 40 % an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im Körperwasser, aber schlecht im Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt etwa 0,45 l/kg (Bereich 0,3–0,7 l/kg), basierend auf dem idealen Körpergewicht. Theophyllin gelangt ungehindert durch die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Die Konzentrationen von Theophyllin im Speichel entsprechen in etwa den ungebundenen Serumkonzentrationen, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, sofern keine speziellen Techniken eingesetzt werden. Bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Azidämie, älteren Menschen und bei Frauen im dritten Schwangerschaftstrimester kommt es zu einem Anstieg des Verteilungsvolumens von Theophyllin, der hauptsächlich auf eine Verringerung der Plasmaproteinbindung zurückzuführen ist. In solchen Fällen kann der Patient aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels bei Gesamtserumkonzentrationen (gebunden + ungebunden) von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10–20 µg/ml) Anzeichen von Toxizität zeigen. Ebenso kann es bei einem Patienten mit verminderter Theophyllinbindung zu einer subtherapeutischen Gesamtkonzentration des Arzneimittels kommen, während die pharmakologisch wirksame, ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamtkonzentration von Theophyllin im Serum gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und möglicherweise gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit verminderter Proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen Serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6–12 µg/ml gehalten werden.

Metabolismus Nach oraler Gabe findet bei Theophyllin keine messbare First-Pass-Elimination statt. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90 % der Dosis in der Leber metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung

1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylharnsäure.

1-Methylxanthin wird durch Xanthinoxidase weiter zu 1-Methylharnsäure hydroxyliert. Etwa 6 % einer Theophyllin-Dosis werden zu Koffein N-methyliert. Theophyllin-Demethylierung zu

3-Methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während Cytochrom P-450 2E1 und

P-450 3A3 katalysiert die Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylharnsäure. Demethylierung zu

1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom katalysiert zu werden. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierungsweges deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Bahnen steigt im Alter von einem Jahr langsam auf maximale Werte an.

Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und die Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion betragen <1 µg/ml. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-Methylxanthin auf Konzentrationen ansammeln, die in etwa der Konzentration von nicht metabolisiertem Theophyllin entsprechen. Bei Erwachsenen sind die Koffeinkonzentrationen unabhängig von der Nierenfunktion normalerweise nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein auf Konzentrationen ansammeln, die der Konzentration von nicht metabolisiertem Theophyllin nahe kommen, und somit eine pharmakologische Wirkung entfalten.

Sowohl der N-Demethylierungs- als auch der Hydroxylierungsweg der Theophyllin-Biotransformation sind kapazitätsbegrenzt. Aufgrund der großen interindividuellen Variabilität der Geschwindigkeit des Theophyllin-Metabolismus kann es bei einigen Patienten bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen zu einer nichtlinearen Elimination kommen

< 10 µg/ml. Da diese Nichtlinearität bei Änderungen der Dosis zu mehr als proportionalen Änderungen der Serum-Theophyllin-Konzentrationen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern, um die gewünschten Änderungen der Serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, Tabelle VI). Genaue Vorhersage der Dosisabhängigkeit des Theophyllin-Metabolismus bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber bei Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (d. h. niedrigen Steady-State-Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) ist die Wahrscheinlichkeit am größten, dass es als Reaktion auf Dosierungsänderungen zu starken Veränderungen der Serum-Theophyllin-Konzentration kommt.

Ausscheidung Bei Neugeborenen werden etwa 50 % der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden etwa 10 % der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als Urin ausgeschieden

1,3-Dimethylursäure (35–40 %), 1-Methylharnsäure (20–25 %) und 3-Methylxanthin (15–20 %). Da nur wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und sich die aktiven Metaboliten von Theophyllin (z. B. Koffein, 3-Methylxanthin) auch bei terminaler Niereninsuffizienz nicht in klinisch signifikanten Mengen anreichern, ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich bei Erwachsenen und Kindern >3 Monaten. Im Gegensatz dazu erfordert der große Teil der Theophyllin-Dosis, der bei Neugeborenen als unverändertes Theophyllin und Koffein im Urin ausgeschieden wird, sorgfältige Beachtung der Dosisreduktion und häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).

Serumkonzentrationen im Steady-State: Nach mehreren Dosen Theophyllin wird der Steady-State bei Erwachsenen innerhalb von 30–65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) erreicht. Im Steady State beträgt die erwartete mittlere Talkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen etwa 60 % der mittleren Spitzenkonzentration, wobei eine mittlere Theophyllin-Halbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen- und Tiefstkonzentrationen ist bei Patienten mit einer schnelleren Theophyllin-Clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-Clearance und Halbwertszeiten von etwa 4 bis 5 Stunden, wie z. B. Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Talspiegel-Theophyllin-Serumkonzentration bei einem Dosierungsintervall von 6 Stunden nur 30 % des Spitzenwerts betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres Dosierungsintervall (8–12 Stunden) mit einer geringeren Differenz zwischen Spitzen- und Tiefpunkt ermöglichen.

Besondere Populationen (siehe Tabelle I für mittlere Clearance- und Halbwertszeitwerte)

Geriatrie Die Clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Erwachsenen um durchschnittlich 30 % verringert. Bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich (siehe WARNHINWEISE).

Pädiatrie Die Clearance von Theophyllin ist bei Neugeborenen sehr niedrig (siehe WARNHINWEISE). Die Theophyllin-Clearance erreicht maximale Werte im Alter von einem Jahr, bleibt bis zum Alter von etwa 9 Jahren relativ konstant und sinkt dann langsam um etwa 50 % auf die Werte von Erwachsenen im Alter von etwa 16 Jahren. Die renale Ausscheidung von unverändertem Theophyllin beträgt bei Neugeborenen etwa 50 % der Dosis, verglichen mit etwa 10 % bei Kindern über drei Monaten und bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten ist sorgfältige Aufmerksamkeit bei der Auswahl der Dosierung und Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich (siehe WARNHINWEISE und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

Geschlecht Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Theophyllin-Clearance sind relativ gering und haben wahrscheinlich keine klinische Bedeutung. Bei Frauen wurde jedoch am 20. Tag des Menstruationszyklus und im dritten Schwangerschaftstrimester über eine signifikante Verringerung der Theophyllin-Clearance berichtet.

Wettrennen Pharmakokinetische Unterschiede in der Theophyllin-Clearance aufgrund der Rasse wurden nicht untersucht.

Niereninsuffizienz Bei Kindern über drei Monaten und Erwachsenen wird nur ein kleiner Teil, z. B. etwa 10 %, der verabreichten Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Da nur wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und sich die aktiven Metaboliten von Theophyllin (z. B. Koffein, 3-Methylxanthin) auch bei terminaler Niereninsuffizienz nicht in klinisch signifikanten Mengen anreichern, ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich bei Erwachsenen und Kindern >3 Monaten. Im Gegensatz dazu werden bei Neugeborenen etwa 50 % der verabreichten Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentration erforderlich (siehe WARNHINWEISE).

Leberinsuffizienz Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (z. B. Leberzirrhose, akute Hepatitis, Cholestase) ist die Theophyllin-Clearance um 50 % oder mehr verringert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentration erforderlich (siehe WARNHINWEISE).

Herzinsuffizienz (CHF) Bei Patienten mit CHF ist die Theophyllin-Clearance um 50 % oder mehr verringert. Das Ausmaß der Verringerung der Theophyllin-Clearance bei Patienten mit CHF scheint in direktem Zusammenhang mit der Schwere der Herzerkrankung zu stehen. Da die Theophyllin-Clearance unabhängig vom Leberblutfluss ist, scheint die Verringerung der Clearance eher auf eine beeinträchtigte Hepatozytenfunktion als auf eine verminderte Perfusion zurückzuführen zu sein. Bei Patienten mit CHF ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentration erforderlich (siehe WARNHINWEISE).

Raucher Das Rauchen von Tabak und Marihuana scheint die Clearance von Theophyllin durch die Induktion von Stoffwechselwegen zu erhöhen. Es wurde gezeigt, dass die Theophyllin-Clearance bei jungen erwachsenen Tabakrauchern im Vergleich zu Nichtrauchern um etwa 50 % und bei älteren Tabakrauchern um etwa 80 % zunimmt. Es wurde auch gezeigt, dass die Exposition gegenüber Passivrauchen die Theophyllin-Clearance um bis zu 50 % erhöht. Eine einwöchige Abstinenz vom Tabakrauchen führt zu einer Verringerung der Theophyllin-Clearance um etwa 40 %. Bei Patienten, die mit dem Rauchen aufhören, ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentration erforderlich (siehe WARNHINWEISE). Die Verwendung von Nikotinkaugummi hat nachweislich keinen Einfluss auf die Theophyllin-Clearance.

Fieber Fieber kann unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache die Clearance von Theophyllin verringern. Das Ausmaß und die Dauer des Fiebers scheinen in direktem Zusammenhang mit dem Grad der Abnahme der Theophyllin-Clearance zu stehen. Genaue Daten fehlen, aber wahrscheinlich ist eine Temperatur von 39 °C (102 °F) für mindestens 24 Stunden erforderlich, um einen klinisch signifikanten Anstieg der Serum-Theophyllin-Konzentration zu bewirken. Kinder mit schneller Theophyllin-Clearance (d. h. solche, die eine wesentlich höhere Dosis als der Durchschnitt benötigen). [e.g., >22 mg/kg/day] Patienten, die eine therapeutische Spitzenkonzentration von Theophyllin im Serum erreichen, wenn sie fieberfrei sind) können aufgrund einer verminderten Clearance bei anhaltendem Fieber einem höheren Risiko für toxische Wirkungen ausgesetzt sein. Bei Patienten mit anhaltendem Fieber ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentration erforderlich (siehe WARNHINWEISE).

Verschiedenes

Weitere Faktoren, die mit einer verringerten Theophyllin-Clearance verbunden sind, sind das dritte Schwangerschaftstrimester, Sepsis mit Multiorganversagen und Hypothyreose. Bei Patienten mit einer dieser Erkrankungen ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich (siehe WARNHINWEISE). Weitere Faktoren, die mit einer erhöhten Theophyllin-Clearance verbunden sind, sind Hyperthyreose und Mukoviszidose.

Klinische Studien:

Bei Patienten mit chronischem Asthma, einschließlich Patienten mit schwerem Asthma, die inhalative Kortikosteroide oder orale Kortikosteroide alle zwei Tage benötigen, haben viele klinische Studien gezeigt, dass Theophyllin die Häufigkeit und Schwere der Symptome, einschließlich nächtlicher Exazerbationen, verringert und die „bedarfsgerechte“ Anwendung von inhalierten Arzneimitteln verringert Beta-2-Agonisten. Es hat sich auch gezeigt, dass Theophyllin den Bedarf an kurzen täglichen Gaben von Prednison zum Einnehmen verringert, um Exazerbationen von Atemwegsobstruktionen zu lindern, die bei Asthmatikern nicht auf Bronchodilatatoren ansprechen.

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) haben klinische Studien gezeigt, dass Theophyllin Dyspnoe, Lufteinschlüsse und die Atemarbeit verringert und die Kontraktilität der Zwerchfellmuskulatur verbessert, ohne dass sich die Lungenfunktionsmessungen geringfügig oder gar nicht verbessern.

Indikationen und Verwendung für Theophyllin-Elixier

Theophyllin ist zur Behandlung der Symptome und der reversiblen Atemwegsbehinderung im Zusammenhang mit chronischem Asthma und anderen chronischen Lungenerkrankungen, z. B. Emphysem und chronischer Bronchitis, indiziert.

Kontraindikationen

Theophyllin-Elixier ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Bestandteile des Produkts kontraindiziert.

Warnungen

Gleichzeitige Erkrankung:

Bei Patienten mit den folgenden klinischen Erkrankungen sollte Theophyllin aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung der Begleiterkrankung mit äußerster Vorsicht angewendet werden:

Aktive Magengeschwürerkrankung

Anfallsleiden

Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)

Bedingungen, die die Theophyllin-Clearance verringern:

Es gibt mehrere leicht erkennbare Ursachen für eine verminderte Theophyllin-Clearance. Wenn die tägliche Gesamtdosis bei Vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann es zu schwerer und möglicherweise tödlicher Theophyllin-Toxizität kommen. Die Vorteile und Risiken der Anwendung von Theophyllin sowie die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Patienten mit den folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältig abgewogen werden:

Alter

Neugeborene (termingerecht und Frühgeborene)

Kinder <1 Jahr

Ältere Menschen (>60 Jahre)

Begleiterkrankungen

Akutes Lungenödem

Herzinsuffizienz

Cor-pulmonale

Fieber; >102 °C für 24 Stunden oder länger; oder geringere Temperaturerhöhungen über längere Zeiträume

Hypothyreose

Leber erkrankung; Leberzirrhose, akute Hepatitis

Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen unter 3 Monaten

Sepsis mit Multiorganversagen

Schock

Raucherentwöhnung

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln: Hinzufügen eines Arzneimittels, das den Theophyllin-Metabolismus hemmt (z. B. Cimetidin, Erythromycin, Tacrin), oder Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Theophyllin-Metabolismus fördert (z. B. Carbamazepin, Rifampin). (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen, Tabelle II).

Wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen:

Wenn bei einem Patienten, der Theophyllin erhält, Übelkeit oder Erbrechen, insbesondere wiederholtes Erbrechen, oder andere Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Theophyllin-Toxizität hinweisen (auch wenn eine andere Ursache vermutet wird), sollten weitere Theophyllin-Dosen zurückgehalten und sofort eine Serum-Theophyllin-Konzentration gemessen werden. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind. Zu diesem Zeitpunkt kann der Arzt den Patienten anweisen, das Arzneimittel mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).

Dosierungserhöhungen:

Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin im Vergleich zu inhaliertem Beta nur einen geringen zusätzlichen Nutzen bietet2-selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide in diesem Fall und erhöht das Risiko von Nebenwirkungen. Vor einer Dosiserhöhung als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome sollte eine maximale Steady-State-Theophyllin-Serumkonzentration gemessen werden, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist. Bevor die Theophyllin-Dosis aufgrund einer niedrigen Serumkonzentration erhöht wird, sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem für die Dosis angemessenen Zeitpunkt entnommen wurde und ob der Patient das vorgeschriebene Schema eingehalten hat (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests). .

Da die Rate der Theophyllin-Clearance dosisabhängig sein kann (d. h. die Serumkonzentration im Steady-State kann überproportional zur Dosissteigerung ansteigen), sollte eine Dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen Serumkonzentrationsmessung konservativ erfolgen. Im Allgemeinen verringert eine Begrenzung der Dosiserhöhung auf etwa 25 % der vorherigen Gesamttagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Serum-Theophyllin-Konzentration (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, Tabelle VI).

Vorsichtsmaßnahmen

Allgemein

Vor Beginn der Theophyllin-Therapie, vor Erhöhungen der Theophyllin-Dosis und während der Nachsorge sollte eine sorgfältige Abwägung der verschiedenen interagierenden Arzneimittel und physiologischen Zustände erfolgen, die die Theophyllin-Clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern (siehe WARNHINWEISE). Die zu Beginn der Therapie ausgewählte Theophyllin-Dosis sollte niedrig sein undsofern toleriertstieg über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam an, wobei die endgültige Dosis durch die Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen und des klinischen Ansprechens des Patienten bestimmt wurde (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, Tabelle V).

Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen:

Messungen der Serum-Theophyllin-Konzentration sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Konkret sollte die Serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:

1. Zu Beginn der Therapie als Leitfaden für die endgültige Dosisanpassung nach der Titration.

2. Bevor eine Dosiserhöhung vorgenommen wird, muss festgestellt werden, ob die Serumkonzentration bei einem Patienten, der weiterhin symptomatisch ist, subtherapeutisch ist.

3. Immer wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen.

4. Immer dann, wenn eine neue Erkrankung, eine Verschlechterung einer chronischen Erkrankung oder eine Änderung des Behandlungsplans des Patienten auftritt, die die Theophyllin-Clearance verändern kann (z. B. Fieber über 40 °C, das länger anhält). >24 Stunden, Hepatitis oder in Tabelle II aufgeführte Medikamente werden hinzugefügt oder abgesetzt).

Um eine Dosiserhöhung zu steuern, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten maximalen Theophyllinkonzentration im Serum entnommen werden. 1-2 Stunden nach einer Dosis im Steady-State. Bei den meisten Patienten wird der Steady-State nach 3-tägiger Einnahme erreicht, wenn keine Dosen vergessen wurden, keine zusätzlichen Dosen hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Abständen eingenommen wurde. Eine Talkonzentration (d. h. am Ende des Dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen Dosiserhöhung führen, da die maximale Theophyllinkonzentration im Serum zwei- oder mehrmals höher sein kann als die Talkonzentration bei einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung . Wenn die Serumprobe mehr als zwei Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die Spitzenkonzentration widerspiegelt. Wenn dagegen Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen, sollte die Serumprobe so schnell wie möglich entnommen, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Arzt mitgeteilt werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte Serumproteinbindung vermutet wird (z. B. Leberzirrhose, Frauen im dritten Schwangerschaftstrimester), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6–12 µg/ml zu erreichen.

Ohne spezielle Techniken können Speichelkonzentrationen von Theophyllin nicht zuverlässig zur Dosierungsanpassung verwendet werden.

Auswirkungen auf Labortests:

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung ist Theophyllin bei Serumkonzentrationen innerhalb der

Im Bereich von 10–20 µg/ml erhöht sich der Plasmaglukosespiegel leicht (von durchschnittlich 88 mg % auf 98 mg %), die Harnsäure (von durchschnittlich 4 mg/dl auf 6 mg/dl) und die freien Fettsäuren (von durchschnittlich 88 mg/dl auf 6 mg/dl). von 451 μЄq/l bis 800 μЄq/l, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 bis 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg/dl), HDL/LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von 0,5). bis 0,7) und die Ausscheidung von freiem Cortisol im Urin (von durchschnittlich 44 bis 63 µg/24 Stunden) können bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10–20 µg/ml auch die Serumkonzentrationen von Trijodthyronin vorübergehend senken (144 vorher, 131 danach). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.

Informationen für Patienten

Der Patient (oder die Eltern/Betreuer) sollte angewiesen werden, immer dann ärztlichen Rat einzuholen, wenn während der Behandlung mit Theophyllin Übelkeit, Erbrechen, anhaltende Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit oder Herzrasen auftreten, auch wenn eine andere Ursache vermutet wird. Der Patient sollte angewiesen werden, sich an seinen Arzt zu wenden, wenn bei ihm eine neue Krankheit auftritt, insbesondere wenn diese mit anhaltendem Fieber einhergeht, wenn sich eine chronische Krankheit verschlimmert, wenn er mit dem Rauchen von Zigaretten oder Marihuana beginnt oder aufhört oder wenn ein anderer Arzt eine neue Erkrankung hinzufügt Medikamente einnehmen oder ein zuvor verschriebenes Medikament absetzen. Patienten sollten angewiesen werden, alle an ihrer Behandlung beteiligten Ärzte darüber zu informieren, dass sie Theophyllin einnehmen, insbesondere wenn ein Medikament zu ihrer Behandlung hinzugefügt oder daraus gestrichen wird. Patienten sollten angewiesen werden, die Dosis, den Zeitpunkt der Dosis oder die Häufigkeit der Verabreichung nicht ohne vorherige Rücksprache mit ihrem Arzt zu ändern. Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte der Patient angewiesen werden, die nächste Dosis zum üblichen Zeitpunkt einzunehmen und nicht zu versuchen, die vergessene Dosis nachzuholen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Theophyllin interagiert mit einer Vielzahl von Medikamenten. Die Wechselwirkung kann pharmakodynamischer Natur sein, d. h. Veränderungen in der therapeutischen Reaktion auf Theophyllin oder ein anderes Arzneimittel oder das Auftreten von Nebenwirkungen ohne Änderung der Serum-Theophyllin-Konzentration. Häufiger ist die Wechselwirkung jedoch pharmakokinetischer Natur, d. h. die Geschwindigkeit der Theophyllin-Clearance wird durch ein anderes Arzneimittel verändert, was zu erhöhten oder erniedrigten Theophyllin-Serumkonzentrationen führt. Theophyllin verändert nur selten die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel.

Die in Tabelle II aufgeführten Arzneimittel können möglicherweise klinisch signifikante pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Theophyllin hervorrufen. Die Informationen in der Spalte „Wirkung“ von Tabelle II gehen davon aus, dass das interagierende Arzneimittel zu einer Steady-State-Theophyllin-Therapie hinzugefügt wird. Wenn die Behandlung mit Theophyllin bei einem Patienten begonnen wird, der bereits ein Arzneimittel einnimmt, das die Theophyllin-Clearance hemmt (z. B. Cimetidin, Erythromycin), ist die erforderliche Theophyllin-Dosis zum Erreichen einer therapeutischen Serum-Theophyllin-Konzentration geringer. Wenn umgekehrt die Behandlung mit Theophyllin bei einem Patienten begonnen wird, der bereits ein Medikament einnimmt, das die Theophyllin-Clearance erhöht (z. B. Rifampicin), ist die erforderliche Theophyllin-Dosis zum Erreichen einer therapeutischen Serum-Theophyllin-Konzentration höher. Das Absetzen eines Begleitmedikaments, das die Theophyllin-Clearance erhöht, führt zu einer Anreicherung von Theophyllin auf potenziell toxische Werte, sofern die Theophyllin-Dosis nicht entsprechend reduziert wird. Das Absetzen eines Begleitmedikaments, das die Theophyllin-Clearance hemmt, führt zu verringerten Serum-Theophyllin-Konzentrationen, es sei denn, die Theophyllin-Dosis wird entsprechend erhöht.

Es wurde entweder dokumentiert, dass die in Tabelle III aufgeführten Arzneimittel keine Wechselwirkungen mit Theophyllin zeigen oder keine klinisch signifikante Wechselwirkung hervorrufen (d. h. <15 % Veränderung der Theophyllin-Clearance).

Die Auflistung der Arzneimittel in den Tabellen II und III entspricht dem Stand vom 9. Februar 1995. Für Theophyllin werden laufend neue Wechselwirkungen gemeldet, insbesondere mit neuen chemischen Substanzen. Der Arzt sollte nicht davon ausgehen, dass ein Arzneimittel keine Wechselwirkung mit Theophyllin hat, wenn es nicht in Tabelle II aufgeführt ist. Vor der Zugabe eines neu verfügbaren Arzneimittels bei einem Patienten, der Theophyllin erhält, sollten die Packungsbeilage des neuen Arzneimittels und/oder die medizinische Fachliteratur konsultiert werden, um festzustellen, ob über eine Wechselwirkung zwischen dem neuen Arzneimittel und Theophyllin berichtet wurde.

Tabelle II. Klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Theophyllin*.

Arzneimittel		Art der Interaktion	Wirkung**
*Weitere Informationen zur Tabelle finden Sie unter VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen.
**Durchschnittliche Auswirkung auf die Steady-State-Theophyllin-Konzentration oder andere klinische Auswirkung auf pharmakologische Wechselwirkungen. Bei einzelnen Patienten kann es zu größeren Veränderungen der Serum-Theophyllin-Konzentration als dem angegebenen Wert kommen.
Adenosin		Theophyllin blockiert Adenosinrezeptoren.	Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, können höhere Adenosindosen erforderlich sein.
Alkohol		Eine einzelne große Dosis Alkohol (3 ml/kg Whisky) verringert die Theophyllin-Clearance für bis zu 24 Stunden.	30 % Steigerung
Allopurinol		Verringert die Theophyllin-Clearance bei Allopurinol-Dosen >600 mg/Tag.	Steigerung um 25 %
Aminoglutethimid		Erhöht die Theophyllin-Clearance durch Induktion der mikrosomalen Enzymaktivität.	25 % Rückgang
Carbamazepin		Ähnlich wie Aminoglutethimid.	30 % Rückgang
Cimetidin		Verringert die Theophyllin-Clearance durch Hemmung von Cytochrom P450 1A2.	Steigerung um 70 %
Ciprofloxacin		Ähnlich wie Cimetidin.	Steigerung um 40 %
Clarithromycin		Ähnlich wie Erythromycin.	Steigerung um 25 %
Diazepam		Benzodiazepine erhöhen die ZNS-Konzentration von Adenosin, einem starken ZNS-Depressivum, während Theophyllin Adenosinrezeptoren blockiert.	Um den gewünschten Grad der Sedierung zu erreichen, können höhere Diazepam-Dosen erforderlich sein. Das Absetzen von Theophyllin ohne Reduzierung der Diazepam-Dosis kann zu einer Atemdepression führen.
Disulfiram		Verringert die Theophyllin-Clearance durch Hemmung der Hydroxylierung und Demethylierung.	Steigerung um 50 %
Enoxacin		Ähnlich wie Cimetidin.	Steigerung um 300 %
Ephedrin		Synergistische ZNS-Effekte	Erhöhte Häufigkeit von Übelkeit, Nervosität und Schlaflosigkeit.
Erythromycin		Der Erythromycin-Metabolit verringert die Theophyllin-Clearance durch Hemmung von Cytochrom P450 3A3.	Steigerung um 35 %. Die Steady-State-Serumkonzentrationen von Erythromycin nehmen um einen ähnlichen Betrag ab.
Östrogen		Östrogenhaltige orale Kontrazeptiva verringern die Theophyllin-Clearance dosisabhängig. Die Wirkung von Progesteron auf die Theophyllin-Clearance ist nicht bekannt.	30 % Steigerung
Flurazepam		Ähnlich wie Diazepam.	Ähnlich wie Diazepam.
Fluvoxamin		Ähnlich wie Cimetidin	Ähnlich wie Cimetidin
Halothan		Halothan sensibilisiert das Myokard gegenüber Katecholaminen, Theophyllin erhöht die Freisetzung endogener Katecholamine.	Erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien.
Interferon, menschliches rekombinantes Alpha-A		Verringert die Theophyllin-Clearance.	100 % Steigerung
Isoproterenol (IV)	Erhöht die Theophyllin-Clearance.		20 % Rückgang
Ketamin	Pharmakologisch		Kann die Anfallsschwelle von Theophyllin senken.
Lithium	Theophyllin erhöht die renale Lithium-Clearance.		Die zum Erreichen einer therapeutischen Serumkonzentration erforderliche Lithiumdosis stieg im Durchschnitt um 60 %.
Lorazepam	Ähnlich wie Diazepam.		Ähnlich wie Diazepam.
Methotrexat (MTX)	Verringert die Theophyllin-Clearance.		20 % Anstieg nach niedrig dosiertem MTX, höhere MTX-Dosen können eine größere Wirkung haben.
Mexiletin	Ähnlich wie Disulfiram.		Steigerung um 80 %
Midazolam	Ähnlich wie Diazepam.		Ähnlich wie Diazepam.
Moricizin	Erhöht die Theophyllin-Clearance.		25 % Rückgang
Pancuronium	Theophyllin kann nicht-depolarisierende neuromuskuläre Blockierungseffekte antagonisieren; möglicherweise aufgrund einer Phosphodiesterase-Hemmung.		Um eine neuromuskuläre Blockade zu erreichen, kann eine höhere Dosis Pancuronium erforderlich sein.
Pentoxifyllin	Verringert die Theophyllin-Clearance.		30 % Steigerung
Phenobarbital (PB)	Ähnlich wie Aminoglutethimid.		25 % Rückgang nach zwei Wochen gleichzeitiger PB.
Phenytoin	Phenytoin erhöht die Theophyllin-Clearance durch Erhöhung der mikrosomalen Enzymaktivität. Theophyllin verringert die Phenytoin-Absorption.		Die Serumkonzentrationen von Theophyllin und Phenytoin sinken um etwa 40 %.
Propafenon	Verringert die Theophyllin-Clearance und die pharmakologische Wechselwirkung.		Steigerung um 40 %. Die Beta-2-blockierende Wirkung kann die Wirksamkeit von Theophyllin verringern.
Propranolol	Ähnlich wie Cimetidin und pharmakologische Wechselwirkungen.		100 % Steigerung. Die Beta-2-blockierende Wirkung kann die Wirksamkeit von Theophyllin verringern.
Rifampin	Erhöht die Theophyllin-Clearance durch Erhöhung der Cytochrom P450 1A2- und 3A3-Aktivität.		20–40 % Rückgang
Sulfinpyrazon	Erhöht die Theophyllin-Clearance durch Erhöhung der Demethylierung und Hydroxylierung. Verringert die renale Clearance von Theophyllin.		20 % Rückgang
Tacrin	Ähnlich wie Cimetidin erhöht es auch die renale Clearance von Theophyllin.		Steigerung um 90 %
Thiabendazol	Verringert die Theophyllin-Clearance.		Steigerung um 190 %
Ticlopidin	Verringert die Theophyllin-Clearance.		Steigerung um 60 %
Troleandomycin	Ähnlich wie Erythromycin.		33–100 % Anstieg je nach Troleandomycin-Dosis.
Verapamil	Ähnlich wie Disulfiram.		20 % Steigerung

Tabelle III. Medikamente, bei denen nachweislich keine Wechselwirkungen mit Theophyllin auftreten, oder Medikamente, die keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Theophyllin hervorrufen.*

Albuterol, systemisch und inhaliert	Felodipinfinasterid	Nizatidinnorfloxacin
Amoxicillin	Hydrocortison	Ofloxacin
Ampicillin, mit oder ohne Sulbactam	Isofluraneisonazid	Omeprazoleprednison, Prednisolon
Atenolol	Isradipin	Ranitidin
Azithromycin	Influenza-Impfstoff	Rifabutin
Koffein, Nahrungsaufnahme	Ketoconazolelomefloxacin	Roxithromycinsorbitol
Cefaclor	Mebendazol	(Abführmitteldosen nicht
Cotrimoxazol (Trimethoprim und Sulfamethoxazol)	Medroxyprogesteronmethylprednisolon	hemmen die Theophyllin-Absorption)
Diltiazem	Metronidazol	Sucralfat
Dirithromycin	Metoprolol	Terbutalin, systemisch
Enfluran	Nadolol	Terfenadin
Famotidin	Nifedipin	Tetracyclin
		Tocainid
*Informationen zur Tabelle finden Sie unter VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen.

Die Wirkung anderer Medikamente auf die Messung der Theophyllin-Serumkonzentration: Bei den meisten im klinischen Einsatz befindlichen Serum-Theophyllin-Tests handelt es sich um Immunoassays, die spezifisch für Theophyllin sind. Andere Xanthine wie Koffein, Dyphyllin und Pentoxifyllin werden mit diesen Tests nicht nachgewiesen. Einige Medikamente (z. B. Cefazolin, Cephalothin) können jedoch bestimmte HPLC-Techniken beeinträchtigen. Koffein- und Xanthin-Metaboliten bei Neugeborenen oder Patienten mit Nierenfunktionsstörung können dazu führen, dass die Messwerte einiger Trockenreagenzmethoden höher sind als die tatsächliche Serum-Theophyllin-Konzentration.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden an Mäusen (orale Dosen 30–150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5–75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.

Theophyllin wurde bei Ames-Salmonellen untersucht. in vivo Und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und Eierstocktestsysteme des Chinesischen Hamsters und es wurde nicht gezeigt, dass sie genotoxisch sind.

In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie wurde Theophyllin an Paarungspaare von B6C3F verabreicht1 Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg verabreicht (ungefähr das 1,0- bis 3,0-fache der menschlichen Dosis bei einer mg/m²).2 Basis) beeinträchtigte die Fruchtbarkeit, was sich in einer Abnahme der Anzahl lebender Jungtiere pro Wurf, einer Abnahme der durchschnittlichen Anzahl von Würfen pro fruchtbarem Paar und einer Verlängerung der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie einem Rückgang des Anteils lebend geborener Jungtiere zeigt in der mittleren und hohen Dosis. In 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F verabreicht1 Mäusen in oralen Dosen von 40–300 mg/kg verabreicht (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis bei einer mg/m²).2 Basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts.

Schwangerschaft

Kategorie C: Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Darüber hinaus liegen keine Studien zur Teratogenität bei Nicht-Nagetieren (z. B. Kaninchen) vor. Theophyllin erwies sich bei CD-1-Mäusen bei oralen Dosen von bis zu 400 mg/kg, etwa dem 2,0-fachen der menschlichen Dosis pro mg/m, als nicht teratogen2 Basis oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg/kg, etwa dem 3,0-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis pro mg/m2 Basis. Bei einer Dosis von 220 mg/kg wurde bei Ratten eine Embryotoxizität ohne maternale Toxizität beobachtet.

Stillende Mutter

Theophyllin geht in die Muttermilch über und kann bei gestillten Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität hervorrufen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen Serumkonzentration. Ein Säugling, der täglich einen Liter Muttermilch mit 10–20 µg/ml Theophyllin zu sich nimmt, erhält wahrscheinlich 10–20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter weist toxische Serum-Theophyllin-Konzentrationen auf.

Pädiatrische Verwendung

Theophyllin ist für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten sicher und wirksam (siehe INDIKATIONEN UND ANWENDUNG). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht gewählt werden, da die Rate der Theophyllin-Clearance im Altersbereich von Neugeborenen bis Jugendlichen stark schwankt (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND ANWENDUNG, Tabelle V). Aufgrund der Unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist bei der Verschreibung von Theophyllin an pädiatrische Patienten dieser Altersgruppe besondere Aufmerksamkeit bei der Auswahl der Dosierung und eine häufige Überwachung der Theophyllin-Serumkonzentrationen erforderlich.

Geriatrische Verwendung

Bei älteren Patienten besteht aufgrund altersbedingter pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen ein deutlich höheres Risiko einer schwerwiegenden Toxizität durch Theophyllin als bei jüngeren Patienten. Die Theophyllin-Clearance ist bei Patienten über 60 Jahren verringert, was zu erhöhten Serum-Theophyllin-Konzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Theophyllin-Dosis führt. Bei älteren Menschen kann die Proteinbindung verringert sein, was dazu führt, dass ein größerer Anteil der gesamten Theophyllinkonzentration im Serum in der pharmakologisch aktiven, ungebundenen Form vorliegt. Ältere Patienten scheinen auch empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin nach chronischer Überdosierung zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der Patient weist weiterhin Symptome auf und die maximale Steady-State-Theophyllin-Serumkonzentration beträgt <10 µg/ml (siehe DOSIERUNG). UND VERWALTUNG). Bei älteren Patienten sollten Theophyllin-Dosen über 400 mg/Tag mit Vorsicht verschrieben werden.

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Mit Theophyllin verbundene Nebenwirkungen sind im Allgemeinen mild, wenn die maximale Serum-Theophyllinkonzentration <20 µg/ml beträgt, und bestehen hauptsächlich aus vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit. Wenn die Spitzenkonzentrationen von Theophyllin im Serum jedoch 20 µg/ml überschreiten, führt Theophyllin zu einer Vielzahl von Nebenwirkungen, einschließlich anhaltendem Erbrechen, Herzrhythmusstörungen und hartnäckigen Anfällen, die tödlich sein können (siehe ÜBERDOSIERUNG). Die vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50 % der Patienten auf, wenn die Theophyllin-Therapie mit höheren Dosen als den empfohlenen Anfangsdosen begonnen wird (z. B. > 300 mg/Tag bei Erwachsenen und > 12 mg/kg/Tag bei Kindern über > 1 Jahr). volljährig). Zu Beginn der Theophyllin-Therapie können koffeinähnliche Nebenwirkungen das Verhalten des Patienten vorübergehend verändern, insbesondere bei Kindern im schulpflichtigen Alter, diese Reaktion bleibt jedoch selten bestehen. Der Beginn der Theophyllin-Therapie mit einer niedrigen Dosis und die anschließende langsame Titration auf eine vorgegebene altersbedingte Höchstdosis wird die Häufigkeit dieser vorübergehenden Nebenwirkungen deutlich reduzieren (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG, Tabelle V). Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (<3 % der Kinder und <10 % der Erwachsenen) bleiben die koffeinähnlichen Nebenwirkungen während der Erhaltungstherapie bestehen, selbst bei Spitzenkonzentrationen von Theophyllin im Serum im therapeutischen Bereich (d. h. 10–20 µg/ml). . Eine Dosisreduktion kann die koffeinähnlichen Nebenwirkungen bei diesen Patienten lindern. Bei anhaltenden Nebenwirkungen sollte jedoch die Notwendigkeit einer fortgesetzten Theophyllin-Therapie und der potenzielle therapeutische Nutzen einer alternativen Behandlung neu bewertet werden.

Andere Nebenwirkungen, die bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen <20 µg/ml berichtet wurden, umfassen Durchfall, Reizbarkeit, Unruhe, feines Zittern der Skelettmuskulatur und vorübergehende Diurese. Bei Patienten mit Hypoxie als Folge einer COPD wurde bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen über multifokale atriale Tachykardie und Flattern berichtet >15 µg/ml. Es gab einige vereinzelte Berichte über Anfälle bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 µg/ml bei Patienten mit einer neurologischen Grunderkrankung oder bei älteren Patienten. Das Auftreten von Anfällen bei älteren Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 µg/ml kann eine Folge einer verminderten Proteinbindung sein, was dazu führt, dass ein größerer Anteil der gesamten Serum-Theophyllin-Konzentration in der pharmakologisch aktiven, ungebundenen Form vorliegt. Die klinischen Merkmale der Anfälle, die bei Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 µg/ml berichtet wurden, waren im Allgemeinen milder als Anfälle, die mit übermäßigen Serum-Theophyllin-Konzentrationen infolge einer Überdosierung einhergingen (d. h. sie waren im Allgemeinen vorübergehender Natur und wurden oft ohne antikonvulsive Therapie gestoppt). führte nicht zu neurologischen Rückständen).

Tabelle IV. Manifestationen einer Theophyllin-Toxizität.*

	Prozentsatz der Patienten mit Anzeichen oder Symptomen
	Akute Überdosierung (große Einzelaufnahme)		Chronische Überdosierung (mehrfache Überdosierung)
	Studie 1	Studie 2	Studie 1	Studie 2
*Diese Daten stammen aus zwei Studien an Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen >30 µg/ml. In der ersten Studie (Studie Nr. 1 – Shanon, Ann Intern Med 1993;119:1161-67) wurden prospektiv Daten von 249 aufeinanderfolgenden Fällen von Theophyllin-Toxizität gesammelt, die zur Beratung an ein regionales Giftzentrum überwiesen wurden. In der zweiten Studie (Studie Nr. 2 – Sessler, Am J Med 1990;88:567-76) wurden retrospektiv Daten von 116 Fällen mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen >30 µg/ml aus 6000 Blutproben gesammelt, die zur Messung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen entnommen wurden in drei Notaufnahmen. Unterschiede in der Inzidenz von Manifestationen der Theophyllin-Toxizität zwischen den beiden Studien können auf die Probenauswahl aufgrund des Studiendesigns (z. B. hatten in Studie Nr. 1 48 % der Patienten akute Vergiftungen gegenüber nur 10 % in Studie Nr. 2) und auf Unterschiede zurückzuführen sein Methoden zur Berichterstattung über Ergebnisse.
**NR = Nicht vergleichbar berichtet.
Anzeichen/Symptom	(n=157)	(n=14)	(n=92)	(n=102)
Asymptomatisch	NR**	0	NR**	6
Magen-Darm
Erbrechen	73	93	30	61
Bauchschmerzen	NR**	21	NR**	12
Durchfall	NR**	0	NR**	14
Hämatemesis	NR**	0	NR**	2
Stoffwechsel/Andere
Hypokaliämie	85	79	44	43
Hyperglykämie	98	NR**	18	NR**
Säure-Base-Störung	34	21	9	5
Rhabdomyolyse	NR**	7	NR**	0
Herz-Kreislauf
Sinustachykardie	100	86	100	62
Andere supraventrikuläre Tachykardien	2	21	12	14
Ventrikuläre Extrasystolen	3	21	10	19
Vorhofflimmern oder -flattern	1	NR**	12	NR**
Multifokale Vorhoftachykardie	0	NR**	2	NR**
Ventrikuläre Arrhythmien mit hämodynamischer Instabilität	7	14	40	0
Hypotonie/Schock	NR**	21	NR**	8
Neurologisch
Nervosität	NR**	64	NR**	21
Zittern	38	29	16	14
Orientierungslosigkeit	NR**	7	NR**	11
Anfälle	5	14	14	5
Tod	3	21	10	4

Überdosierung

Allgemein:

Die Chronizität und das Muster einer Theophyllin-Überdosierung haben erheblichen Einfluss auf die klinischen Manifestationen der Toxizität, die Behandlung und das Ergebnis. Es gibt zwei gängige Präsentationen: (1)akute Überdosierungd. h. Einnahme einer einzelnen großen Überdosis (>10 mg/kg), wie sie im Zusammenhang mit einem Suizidversuch oder einem isolierten Medikationsfehler auftritt, und (2) chronische Überdosierung, dh Einnahme wiederholter Dosen, die für die Theophyllin-Clearance-Rate des Patienten zu hoch sind. Zu den häufigsten Ursachen einer chronischen Überdosierung von Theophyllin gehören Fehler des Patienten oder des Pflegepersonals bei der Dosierung, die Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch den Arzt bei Vorliegen von Faktoren, die bekanntermaßen die Rate der Theophyllin-Clearance verringern, und eine Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Exazerbation von Symptomen ohne vorherige Messung der Serum-Theophyllin-Konzentration, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist.

Eine schwere Toxizität durch eine Überdosierung mit Theophyllin ist ein relativ seltenes Ereignis. In einer Gesundheitsorganisation betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen wegen chronischer Überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie lagen 7 % von 6.000 Blutproben, die zur Messung der Serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von in einer Notaufnahme behandelten Patienten entnommen wurden, im Bereich von 20–30 µg/ml und 3 % > 30 µg/ml. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20–30 µg/ml zeigten eine oder mehrere Manifestationen einer Toxizität, während >90 % der Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen von >30 µg/ml klinisch vergiftet waren. In ähnlicher Weise wurde in anderen Berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin vor allem bei Serumkonzentrationen > 30 µg/ml beobachtet.

In mehreren Studien wurden die klinischen Manifestationen einer Überdosierung mit Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität vorhersagen. Im Allgemeinen ist die Wahrscheinlichkeit von Anfällen bei Patienten, bei denen eine akute Überdosierung aufgetreten ist, geringer als bei Patienten, bei denen eine chronische Überdosierung aufgetreten ist, es sei denn, die maximale Theophyllinkonzentration im Serum beträgt > 100 µg/ml. Nach einer chronischen Überdosierung können bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 µg/ml generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod auftreten. Der Schweregrad der Toxizität nach chronischer Überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als mit der maximalen Theophyllinkonzentration im Serum; Bei Patienten über 60 Jahren besteht nach einer chronischen Überdosierung das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität. Vorbestehende oder gleichzeitig bestehende Erkrankungen können auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische Manifestation erheblich erhöhen, z. B. haben Patienten mit neurologischen Störungen ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen bei einem bestimmten Serum-Theophyllin Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne Grunderkrankung.

Die Häufigkeit verschiedener gemeldeter Manifestationen einer Theophyllin-Überdosierung je nach Art der Überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt.

Zu den weiteren Symptomen einer Theophyllin-Toxizität gehören ein Anstieg des Serumkalziums, der Kreatinkinase, der Myoglobin- und Leukozytenzahl, ein Abfall des Serumphosphats und Magnesiums, ein akuter Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver Uropathie.

Anfälle im Zusammenhang mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 µg/ml sind häufig resistent gegen eine antikonvulsive Therapie und können zu irreversiblen Hirnschäden führen, wenn sie nicht schnell unter Kontrolle gebracht werden. Der Tod durch Theophyllin-Toxizität ist meist sekundär zu einem Herz-Kreislauf-Stillstand und/oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach längeren generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die zu einer hämodynamischen Beeinträchtigung führen.

Überdosierungsmanagement:

Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Theophyllin-Überdosierung oder Serum-Theophyllin-Konzentrationen >30 µg/ml (Hinweis: Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Vorstellung des Patienten zur medizinischen Versorgung weiter ansteigen.)

1. Während Sie gleichzeitig mit der Behandlung beginnen, wenden Sie sich an ein regionales Giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.

2. Unterstützende Pflege des Instituts, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiographischen Überwachung.

3. Behandlung von Anfällen Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität, die mit Theophyllin-induzierten Anfällen einhergehen, sollte die Behandlung schnell und aggressiv erfolgen. Die antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin, z. B. Diazepam, in Schritten von 0,1–0,2 mg/kg alle 1–3 Minuten begonnen werden, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer Initialdosis Phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30–60 Minuten) behandelt werden. Fallberichte über Theophyllin-Überdosierungen bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass Phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die zur Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen erforderlichen Dosen von Benzodiazepinen und Phenobarbital liegen nahe an den Dosen, die eine schwere Atemdepression oder einen Atemstillstand verursachen können. Der Arzt sollte daher darauf vorbereitet sein, eine assistierte Beatmung durchzuführen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD sind möglicherweise anfälliger für die atemdepressive Wirkung von Antikonvulsiva. Um wiederholte Anfälle oder den Status epilepticus zu beenden, kann ein Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung einer Vollnarkose erforderlich sein. Bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte volatile Anästhetika das Myokard gegenüber endogenen Katecholaminen, die von Theophyllin freigesetzt werden, empfindlich machen können. Enfluran scheint mit dieser Wirkung weniger wahrscheinlich verbunden zu sein als Halothan und könnte daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blocker allein sollten nicht zur Beendigung von Anfällen eingesetzt werden, da sie die muskuloskelettalen Manifestationen aufheben, ohne die Anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.

4. Voraussichtlicher Bedarf an Antikonvulsiva Bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung, bei denen ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle besteht, z. B. Patienten mit akuter Überdosierung und Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 100 µg/ml oder chronischer Überdosierung bei Patienten > 60 Jahren mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 µg/ml , sollte mit der Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie gerechnet werden. Ein Benzodiazepin wie Diazepam sollte in eine Spritze aufgezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und für die Behandlung von Anfällen qualifiziertes medizinisches Personal sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit einem hohen Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen Antikonvulsivum-Therapie in Betracht gezogen werden. Zu den Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, gehören erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (z. B. Verlegung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die dies erheblich beeinträchtigen Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance (z. B. bei einem Neugeborenen, bei dem eine Dialyse technisch möglicherweise nicht durchführbar ist, oder bei einem Patienten mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert und mehrere Dosen oraler Aktivkohle nicht verträgt). In Tierversuchen wurde gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von Phenobarbital, jedoch nicht von Phenytoin, das Auftreten von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und die zur Auslösung von Anfällen erforderliche Theophyllin-Dosis erhöht (d. h. die LD deutlich erhöht).50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine Initialdosis von intravenösem Phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD eine Atemdepression verursachen.

5. Behandlung von Herzrhythmusstörungen Sinustachykardie und einfache ventrikuläre Extrasystolen sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, erfordern keine Behandlung, sofern keine hämodynamische Beeinträchtigung vorliegt, und klingen mit sinkenden Theophyllinkonzentrationen im Serum ab. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit einer hämodynamischen Beeinträchtigung einhergehen, sollten mit einer für die Art der Arrhythmie geeigneten antiarrhythmischen Therapie behandelt werden.

6. Magen-Darm-Dekontamination Orale Aktivkohle (0,5 g/kg bis zu 20 g und mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis wiederholen) blockiert äußerst wirksam die Aufnahme von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, selbst wenn sie mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der Patient erbricht, sollte die Aktivkohle über eine Magensonde oder nach Gabe eines Antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie Prochlorperazin oder Perphenazin sollten vermieden werden, da sie die Krampfschwelle senken und häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Zur Förderung des Stuhlgangs kann eine Einzeldosis Sorbitol verwendet werden, um die Entfernung von an Aktivkohle gebundenem Theophyllin aus dem Magen-Darm-Trakt zu erleichtern. Allerdings sollte Sorbitol mit Vorsicht dosiert werden, da es ein starkes Abführmittel ist, das insbesondere nach mehreren Dosen zu schwerwiegenden Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien führen kann. Im Handel erhältliche Fixkombinationen aus flüssiger Aktivkohle und Sorbitol sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine individuelle Dosierung von Aktivkohle und Sorbitol ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei Theophyllin-Überdosierungen vermieden werden. Obwohl Ipecac Erbrechen auslöst, verringert es die Resorption von Theophyllin nicht, sofern es nicht innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht wird, und selbst dann ist es weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann das durch Ipecac verursachte Erbrechen nach einer Einzeldosis mehrere Stunden anhalten und die Retention und Wirksamkeit oraler Aktivkohle erheblich verringern.

7. Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentration Die Serum-Theophyllin-Konzentration sollte unmittelbar nach der Vorstellung, 2–4 Stunden später und dann in ausreichenden Abständen, z. B. alle 4 Stunden, gemessen werden, um Behandlungsentscheidungen zu treffen und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können aufgrund der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Magen-Darm-Trakt weiter ansteigen, nachdem der Patient zur medizinischen Versorgung vorgestellt wurde. Die serielle Überwachung der Serum-Theophyllin-Serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und wieder ein ungiftiges Niveau erreicht hat.

8. Allgemeine Überwachungsverfahren Die elektrokardiographische Überwachung sollte bei der Vorstellung eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der Serum-Theophyllin-Spiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Vorstellung und in angemessenen, den klinischen Umständen entsprechenden Abständen gemessen werden. Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. Die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 µg/ml sinkt.

9. Verbessern Sie die Clearance von Theophyllin Eine mehrfache orale Gabe von Aktivkohle (z. B. 0,5 mg/kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die Theophyllin-Clearance um mindestens das Doppelte durch Adsorption des in die Magen-Darm-Flüssigkeit ausgeschiedenen Theophyllins. Um wirksam zu sein, muss Holzkohle im Magen-Darm-Trakt zurückgehalten werden und diesen passieren. Das Erbrechen sollte daher durch die Gabe geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Aktivkohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich über eine Magensonde verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbitol kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die Clearance des adsorbierten Theophyllins aus dem Magen-Darm-Trakt zu erleichtern. Sorbitol allein steigert die Clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßigen Stuhlgang zu verhindern, der zu schweren Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen führen kann. Im Handel erhältliche Fixkombinationen aus flüssiger Aktivkohle und Sorbitol sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine individuelle Dosierung von Aktivkohle und Sorbitol ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden zur Entfernung von Theophyllin eingesetzt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).

Spezifische Empfehlungen:

Akute Überdosierung

1. Serumkonzentration >20<30 µg/ml

   1. Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.

   2. Überwachen Sie den Patienten und messen Sie die Theophyllin-Serumkonzentration innerhalb von 2–4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht ansteigt.

2. Serumkonzentration >30<100 µg/ml

   1. Verabreichen Sie mehrere Dosen oraler Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle des Erbrechens.

   2. Überwachen Sie den Patienten und ermitteln Sie alle 2–4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen und als Grundlage für weitere Behandlungsentscheidungen zu dienen.

   3. Leiten Sie eine extrakorporale Entfernung ein, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).

3. Serumkonzentration >100 µg/ml

   1. Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.

   2. Verabreichen Sie mehrere Dosen oraler Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle des Erbrechens.

   3. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn beim Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).

   4. Überwachen Sie den Patienten und ermitteln Sie alle 2–4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen und als Grundlage für weitere Behandlungsentscheidungen zu dienen.

Chronische Überdosierung

1. Serumkonzentration >20<30 µg/ml (mit Anzeichen einer Theophyllin-Toxizität)

   1. Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.

   2. Überwachen Sie den Patienten und messen Sie die Theophyllin-Serumkonzentration innerhalb von 2–4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht ansteigt.

2. Serumkonzentration >30 µg/ml bei Patienten unter 60 Jahren

   1. Verabreichen Sie mehrere Dosen oraler Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle des Erbrechens.

   2. Überwachen Sie den Patienten und ermitteln Sie alle 2–4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen und als Grundlage für weitere Behandlungsentscheidungen zu dienen.

   3. Leiten Sie eine extrakorporale Entfernung ein, wenn Erbrechen, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).

3. Serumkonzentration >30 µg/ml bei Patienten >60 Jahre alt.

   1. Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.

   2. Verabreichen Sie mehrere Dosen oraler Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle des Erbrechens.

   3. Erwägen Sie eine extrakorporale Entfernung, auch wenn beim Patienten kein Anfall aufgetreten ist (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).

   4. Überwachen Sie den Patienten und ermitteln Sie alle 2–4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen und als Grundlage für weitere Behandlungsentscheidungen zu dienen.

Extrakorporale Entfernung:

Die Erhöhung der Theophyllin-Clearance durch extrakorporale Methoden kann die Serumkonzentrationen schnell senken, die Risiken des Verfahrens müssen jedoch gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden. Die Kohlehämoperfusion ist die wirksamste Methode zur extrakorporalen Entfernung und erhöht die Theophyllin-Clearance um das Sechsfache. Es können jedoch schwerwiegende Komplikationen wie Hypotonie, Hypokalzämie, Blutplättchenverbrauch und Blutungsdiathesen auftreten. Die Hämodialyse ist ungefähr so ​​effizient wie die orale Mehrfachdosis von Aktivkohle und birgt ein geringeres Risiko schwerwiegender Komplikationen als die Hämoperfusion mit Aktivkohle. Eine Hämodialyse sollte als Alternative in Betracht gezogen werden, wenn eine Hämoperfusion mit Aktivkohle nicht durchführbar ist und die Gabe oraler Aktivkohle in mehreren Dosen aufgrund hartnäckiger Erbrechen unwirksam ist. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Absetzen der Aktivkohle-Hämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund der Umverteilung von Theophyllin aus dem Gewebekompartiment um 5–10 µg/ml ansteigen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam; Austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren nur minimal wirksam.

Dosierung und Verabreichung des Theophyllin-Elixiers

Allgemeine Überlegungen:

Die maximale Serum-Theophyllin-Konzentration im Steady-State ist eine Funktion der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der Theophyllin-Absorption und -Clearance beim einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Geschwindigkeit der Theophyllin-Clearance variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale Theophyllin-Serumkonzentration im Bereich von 10–20 µg/ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten um das Vierfache, sofern keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-Clearance verändern (z. B. 400–1600 mg/Tag bei Erwachsenen unter 60 Jahren und 10–36 mg/kg/Tag bei Kindern im Alter von 1–9 Jahren. Für eine bestimmte Population gibt es keine einzelne Theophyllin-Dosis, die für alle Patienten sowohl sichere als auch wirksame Serumkonzentrationen liefert. Die Verabreichung der mittleren Theophyllin-Dosis, die zum Erreichen einer therapeutischen Serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten Population erforderlich ist, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder möglicherweise toxischen Serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Beispielsweise liegt bei einer Dosis von 900 mg/Tag bei Erwachsenen unter 60 Jahren oder 22 mg/kg/Tag bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren die Steady-State-Spitzenkonzentration von Theophyllin im Serum bei etwa 30 % der Patienten bei < 10 µg/ml Patienten, 10–20 µg/ml bei etwa 50 % und 20–30 µg/ml bei etwa 20 % der Patienten. Die Theophyllin-Dosis muss auf der Grundlage der Messungen der maximalen Theophyllin-Konzentration im Serum individuell angepasst werden, um eine Dosis zu erreichen, die den maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko von Nebenwirkungen bietet.

Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige Serumkonzentrationen bei langsamen Metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis langsam erhöht wird. wenn dies als klinisch indiziert erachtet wird, in kleinen Schritten (siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur dann vorgenommen werden, wenn die vorherige Dosierung gut vertragen wird, und zwar in Abständen von mindestens 3 Tagen, damit die Serum-Theophyllin-Konzentrationen den neuen Steady-State erreichen können. Die Dosisanpassung sollte sich an der Messung der Serum-Theophyllin-Konzentration orientieren (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND ANWENDUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegekräfte anweisen, jede Dosierung, die unerwünschte Wirkungen verursacht, abzusetzen, die Einnahme des Medikaments auszusetzen, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie mit einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).

Wenn die Symptome des Patienten gut unter Kontrolle sind, keine offensichtlichen Nebenwirkungen auftreten und keine Zwischenfaktoren vorliegen, die die Dosierungsanforderungen verändern könnten (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN), sollten die Serum-Theophyllin-Konzentrationen bei schnell wachsenden Kindern alle 6 Monate und bei Kindern in jährlichen Abständen überwacht werden alle anderen. Bei akut erkrankten Patienten sollten die Serum-Theophyllin-Konzentrationen in regelmäßigen Abständen, z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.

Theophyllin verteilt sich schlecht im Körperfett, daher sollte die mg/kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden.

Tabelle V enthält ein Schema zur Titration der Theophyllin-Dosierung, das für Patienten verschiedener Altersgruppen und klinischer Umstände empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosis basierend auf den Serum-Theophyllin-Konzentrationen. Bei der Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten müssen die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigt werden. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für Dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit einem unerwartet starken Anstieg der Theophyllinkonzentration im Serum zu verringern.

Tabelle V. Dosierungsbeginn und Titration (als wasserfreies Theophyllin).*

Kleinkinder <1 Jahr.

1. Anfangsdosierung.

   1. Frühgeborene:

      1. < 24 Tage postnatales Alter; 1,0 mg/kg alle 12 Stunden

      2. ≥ 24 Tage nach der Geburt; 1,5 mg/kg alle 12 Stunden

   2. Vollreife Säuglinge und Kleinkinder bis zur 52. Woche:

      Gesamttagesdosis (mg) = [(0.2 x age in weeks)+5.0] x (Kg Körpergewicht).

      1. bis zum Alter von 26 Wochen; Teilen Sie die Dosis in 3 gleiche Mengen auf und verabreichen Sie sie im Abstand von 8 Stunden.

      2. >26 Wochen alt; Teilen Sie die Dosis in 4 gleiche Mengen auf, die im Abstand von 6 Stunden verabreicht werden.

2. Endgültige Dosierung.
   Angepasst, um eine maximale Steady-State-Theophyllin-Serumkonzentration von 5–10 µg/ml bei Neugeborenen und 10–15 µg/ml bei älteren Säuglingen aufrechtzuerhalten (siehe Tabelle VI). Da die zum Erreichen des Steady-State erforderliche Zeit von der Theophyllin-Halbwertszeit abhängt, können bei einem Frühgeborenen bis zu 5 Tage erforderlich sein, um den Steady-State zu erreichen, während bei einem 6 Monate alten Säugling ohne Theophyllin möglicherweise nur 2-3 Tage erforderlich sein können andere Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance bei fehlender Initialdosis. Wenn eine Serum-Theophyllin-Konzentration erreicht wird, bevor der Steady-State erreicht ist, sollte die Erhaltungsdosis nicht erhöht werden, selbst wenn die Serum-Theophyllin-Konzentration <10 µg/ml beträgt.

B. Kinder (1–15 Jahre) und Erwachsene (16–60 Jahre) ohne Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance.

Titrationsschritt	Kinder < 45 kg	Kinder > 45 kg und Erwachsene
1. Anfangsdosierung	12–14 mg/kg/Tag bis zu einem Maximum von 300 mg/Tag, aufgeteilt auf alle 4–6 Stunden*	300 mg/Tag aufgeteilt alle 6–8 Stunden*
2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, Dosis erhöhen auf:	16 mg/kg/Tag bis zu einem Maximum von 400 mg/Tag, aufgeteilt auf alle 4–6 Stunden*	400 mg/Tag aufgeteilt alle 6–8 Stunden*
3. Nach weiteren 3 Tagen wenn toleriertDosis erhöhen auf:	20 mg/kg/Tag bis zu einem Maximum von 600 mg/Tag, aufgeteilt auf alle 4–6 Stunden*	600 mg/Tag aufgeteilt alle 6–8 Stunden*

C. Patienten mit Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre) und Patienten, bei denen eine Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentration nicht möglich ist:

Bei Kindern im Alter von 1 bis 15 Jahren sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 16 mg/kg/Tag bis maximal 400 mg/Tag nicht überschreiten, wenn Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance vorliegen (siehe WARNHINWEISE) oder wenn dies nicht der Fall ist Es ist möglich, die Serum-Theophyllin-Konzentration zu überwachen.

Bei Jugendlichen ≥ 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älteren Menschen, sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 400 mg/Tag nicht überschreiten, wenn Risikofaktoren für eine verminderte Theophyllin-Clearance vorliegen (siehe WARNHINWEISE) oder wenn eine Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen nicht möglich ist.

D. Initialdosis für akute Bronchodilatation:

Ein inhalativer selektiver Beta-2-Agonist, allein oder in Kombination mit einem systemisch verabreichten Kortikosteroid, ist die wirksamste Behandlung für akute Exazerbationen einer reversiblen Atemwegsobstruktion. Theophyllin ist ein relativ schwacher Bronchodilatator, weniger wirksam als ein inhalierter selektiver Beta-2-Agonist und bietet keinen zusätzlichen Nutzen bei der Behandlung von akutem Bronchospasmus. Wenn kein inhalativer oder parenteraler Beta-Agonist verfügbar ist, kann als vorübergehende Maßnahme eine Initialdosis eines oralen Theophyllins mit sofortiger Freisetzung eingesetzt werden. Eine Einzeldosis von 5 mg/kg Theophyllin führt bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Theophyllin erhalten hat, zu einer durchschnittlichen Spitzenkonzentration von Theophyllin im Serum von 10 µg/ml (Bereich 5–15 µg/ml). Wenn die Theophyllin-Theophyllin-Therapie über die Initialdosis hinaus fortgesetzt werden soll, sollten die Richtlinien in den Abschnitten A.1.b., B.3 oder C. oben befolgt werden und die Serum-Theophyllin-Konzentration in 24-Stunden-Intervallen überwacht werden, um die endgültige Dosierung anzupassen .

* Patienten mit einem schnelleren Stoffwechsel, bei denen klinisch ein überdurchschnittlich hoher Dosisbedarf festgestellt wurde, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um Durchbruchsymptome aufgrund niedriger Talkonzentrationen zu verhindern. Eine zuverlässig absorbierende Formulierung mit langsamer Freisetzung verringert Schwankungen und ermöglicht längere Dosierungsintervalle.

Tabelle VI. Dosierungsanpassung anhand der Serum-Theophyllin-Konzentration.

Maximale Serumkonzentration	Dosierungsanpassung
Eine Dosisreduktion und/oder eine Messung der Serum-Theophyllin-Konzentration ist immer dann angezeigt, wenn unerwünschte Wirkungen vorliegen, physiologische Anomalien auftreten, die die Theophyllin-Clearance verringern können (z. B. anhaltendes Fieber), oder wenn ein Arzneimittel hinzugefügt oder abgesetzt wird, das mit Theophyllin interagiert (siehe WARNHINWEISE).
<9,9 µg/ml	Wenn die Symptome nicht unter Kontrolle sind und die aktuelle Dosierung vertragen wird, erhöhen Sie die Dosis um etwa 25 %. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach drei Tagen erneut, um eine weitere Dosisanpassung vorzunehmen.
10 bis 14,9 µg/ml	Wenn die Symptome unter Kontrolle sind und die aktuelle Dosierung vertragen wird, behalten Sie die Dosis bei und überprüfen Sie die Serumkonzentration in Abständen von 6–12 Monaten erneut.¶ Wenn die Symptome nicht unter Kontrolle sind und die aktuelle Dosierung vertragen wird, erwägen Sie die Hinzufügung zusätzlicher Medikamente zum Behandlungsschema.
15–19,9 µg/ml	Erwägen Sie eine Reduzierung der Dosis um 10 %, um einen größeren Sicherheitsspielraum zu bieten, selbst wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird.¶
20–24,9 µg/ml	Reduzieren Sie die Dosis um 25 %, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um eine weitere Dosisanpassung vorzunehmen.
25–30 µg/ml	Überspringen Sie die nächste Dosis und verringern Sie die nachfolgenden Dosen um mindestens 25 %, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um eine weitere Dosisanpassung vorzunehmen. Bei Symptomen ist zu prüfen, ob eine Behandlung mit einer Überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen bei chronischer Überdosierung).
>30 µg/ml	Behandeln Sie eine Überdosierung wie angezeigt (siehe Empfehlungen bei chronischer Überdosierung). Wenn Sie Theophyllin anschließend wieder einnehmen, reduzieren Sie die Dosis um mindestens 50 % und überprüfen Sie die Serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um eine weitere Dosisanpassung vorzunehmen.

Wie wird Theophyllin-Elixier verabreicht?

Theophyllin-Elixier, 80 mg/15 ml mit 20 % Alkohol, ist eine rötlich-orangefarbene Flüssigkeit mit Fruchtgeschmack, die in Flaschen mit einem Pint (473 ml) und einer Gallone (3785 ml) erhältlich ist.

Bei kontrollierter Raumtemperatur von 15 bis 30 °C (59 bis 86 °F) lagern. Nicht im Kühlschrank aufbewahren.

In einen dichten, lichtbeständigen Behälter geben, wie im USP definiert.

VORSICHT: Das Bundesgesetz verbietet die Abgabe ohne Rezept.

Hergestellt von
Barre-National Inc.
Baltimore, MD 21244
ein ALPHARMA USPD-Unternehmen

Formular Nr. 1444
Rev. 1/97 C1
VC1299

THEOPHYLLIN Theophyllin, wasserfreie Flüssigkeit

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0472-1444 Verwaltungsweg ORAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke Theophyllin, wasserfrei (UNII: 0I55128JYK) (Theophyllin, wasserfrei – UNII:0I55128JYK) 80 mg in 15 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke Alkohol (UNII: 3K9958V90M) fd&c rot#40 () künstlicher gemischter Fruchtgeschmack () Propylenglykol (UNII: 6DC9Q167V3) Wasser (UNII: 059QF0KO0R) Saccharin-Natrium () Zitronensäure (UNII: 2968PHW8QP)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:0472-1444-16 473 ml in 1 FLASCHE 2 NDC:0472-1444-28 3785 ml in 1 FLASCHE

Etikettierer – Actavis Mid Atlantic LLC

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