Mesalamin-Kapseln

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Indikationen und Verwendung
Dosierung und Anwendung
Darreichungsformen und Stärken
Kontraindikationen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Verwendung in bestimmten Populationen
Überdosierung
Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Nichtklinische Toxikologie
Klinische Studien
Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Verwendung von MESALAMINE-KAPSELN MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für Mesalamin-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung an.

MESALAMINE-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1987

Indikationen und Verwendung für Mesalamin-Kapseln

Mesalamin-Retardkapseln sind ein Aminosalicylat, das zur Aufrechterhaltung der Remission von Colitis ulcerosa bei Erwachsenen indiziert ist. (1)

Dosierung und Verabreichung von Mesalamin-Kapseln

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 1,5 g (vier Kapseln à 0,375 g) einmal täglich morgens. (2)

Verwaltungsanweisungen

Bewerten Sie die Nierenfunktion, bevor Sie mit der Therapie mit Mesalamin-Retardkapseln beginnen. (2)
Schlucken Sie die Kapseln im Ganzen. Schneiden, brechen, zerdrücken oder kauen Sie die Kapseln nicht. (2)
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit Antazida. (2, 7.1)
Trinken Sie ausreichend Flüssigkeit. (2, 5.7)
Nehmen Sie Mesalamin-Retardkapseln unabhängig von den Mahlzeiten ein. (2)

Darreichungsformen und Stärken

Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung: 0,375 g (3)

Kontraindikationen

Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Salicylate, Aminosalicylate oder einen der Bestandteile von Mesalamin-Retardkapseln. (4, 5.3)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

Nierenfunktionsstörung: Beurteilen Sie die Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung. Bewerten Sie die Risiken und Vorteile bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder Patienten, die nephrotoxische Medikamente einnehmen. Überwachung der Nierenfunktion. Unterbrechen Sie die Einnahme, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert. (5.1, 7.2, 8.6)
Mesalamin-induziertes akutes Intoleranzsyndrom: Es kann schwierig sein, die Symptome von einer Verschlimmerung der Colitis ulcerosa zu unterscheiden; auf eine Verschlechterung der Symptome achten; Bei Verdacht auf ein akutes Intoleranzsyndrom die Behandlung abbrechen. (5.2)
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Myokarditis und Perikarditis: Untersuchen Sie den Patienten sofort und brechen Sie die Behandlung ab, wenn der Verdacht einer Überempfindlichkeitsreaktion besteht. (5.3)
Leberversagen: Bewerten Sie die Risiken und Vorteile bei Patienten mit bekannter Leberfunktionsstörung. (5.4)
Schwere kutane Nebenwirkungen: Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen schwerer Hautnebenwirkungen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit die Behandlung abbrechen und eine weitere Abklärung in Betracht ziehen. (5.5)
Lichtempfindlichkeit: Weisen Sie Patienten mit bereits bestehenden Hauterkrankungen an, sich nicht der Sonne auszusetzen, schützende Kleidung zu tragen und im Freien ein Breitband-Sonnenschutzmittel zu verwenden. (5.6)
Nephrolithiasis: Mesalaminhaltige Steine sind in der Standardradiographie oder Computertomographie (CT) nicht nachweisbar. Achten Sie während der Behandlung auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr. (5.7)
Beeinträchtigung von Labortests: Die Verwendung von Mesalamin kann bei der Messung von Normetanephrin im Urin mittels Flüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion zu falsch erhöhten Testergebnissen führen. (5.9)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥3 %) sind: Kopfschmerzen, Durchfall, Schmerzen im Oberbauch, Übelkeit und Nasopharyngitis. (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Aurobindo Pharma USA, Inc. unter 1-866-850-2876 oder bei der FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Nephrotoxische Wirkstoffe einschließlich NSAIDs: Erhöhtes Risiko einer Nephrotoxizität; Achten Sie auf Veränderungen der Nierenfunktion und mesalaminbedingte Nebenwirkungen. (7.2)
Azathioprin oder 6-Mercaptopurin: Erhöhtes Risiko für Bluterkrankungen; Überwachen Sie das vollständige Blutbild und die Anzahl der Blutplättchen. (7.3)

Verwendung in bestimmten Populationen

Geriatrische Patienten: Erhöhtes Risiko für Blutdyskrasien; Überwachen Sie die Anzahl der Blutzellen und der Blutplättchen. (8.5)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 12/2023

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Verwendung für Mesalamin-Kapseln

Mesalamin-Retardkapseln sind zur Aufrechterhaltung der Remission der Colitis ulcerosa bei Erwachsenen indiziert.

2. Dosierung und Verabreichung von Mesalamin-Kapseln

Dosierung

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt 1,5 g (vier 0,375-g-Kapseln) einmal täglich morgens oral.

Verwaltungsanweisungen

Bewerten Sie die Nierenfunktion, bevor Sie mit der Therapie mit Mesalamin-Retardkapseln beginnen [see Warnings and Precautions (5.1)].
Schlucken Sie Mesalamin-Retardkapseln im Ganzen. Schneiden, brechen, zerdrücken oder kauen Sie die Kapseln nicht.
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Mesalamin-Retardkapseln mit Antazida [see Drug Interactions (7.1)].
Trinken Sie ausreichend Flüssigkeit [see Warnings and Precautions (5.7)].
Nehmen Sie Mesalamin-Retardkapseln unabhängig von den Mahlzeiten ein [see Clinical Pharmacology (12.3)].

3. Darreichungsformen und Stärken

Mesalamin-Retardkapseln USP, 0,375 g sind cremefarbene bis gelblich-weiß beschichtete Granulatkörner, die in Hartgelatinekapseln mit hellblauem Oberteil und hellblauem Unterteil gefüllt sind und in schwarzer Tinte mit „MSM“ auf dem Oberteil und „375“ auf dem Unterteil bedruckt sind.

4. Kontraindikationen

Mesalamin-Retardkapseln sind bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Salicylate oder Aminosalicylate oder einen der Bestandteile von Mesalamin-Retardkapseln kontraindiziert [see Warnings and Precautions (5.3), Adverse Reactions (6.2), Description (11)].

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten, denen Produkte wie Mesalamin-Retardkapseln verabreicht wurden, die Mesalamin enthalten oder in Mesalamin umgewandelt werden, wurde über Nierenfunktionsstörungen, einschließlich Minimal-Change-Krankheit, akuter und chronischer interstitieller Nephritis und Nierenversagen, berichtet. In Tierstudien war die Niere das Hauptorgan der Mesalamin-Toxizität [see Adverse Reactions (6.2), Nonclinical Toxicology (13.2)].

Bewerten Sie die Nierenfunktion vor Beginn der Therapie mit Mesalamin-Retardkapseln und in regelmäßigen Abständen während der Therapie. Bewerten Sie die Risiken und Vorteile der Verwendung von Mesalamin-Retardkapseln bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung in der Vorgeschichte oder bei gleichzeitiger Einnahme nephrotoxischer Arzneimittel. Beenden Sie die Einnahme von Mesalamin-Retardkapseln, wenn sich die Nierenfunktion während der Therapie verschlechtert [see Drug Interactions (7.2), Use in Specific Populations (8.6)].

5.2 Mesalamin-induziertes akutes Intoleranzsyndrom

Mesalamin wurde mit einem akuten Intoleranzsyndrom in Verbindung gebracht, das möglicherweise schwer von einer Verschlimmerung einer Colitis ulcerosa zu unterscheiden ist. Obwohl die genaue Häufigkeit des Auftretens nicht bestimmt werden konnte, trat es bei 3 % der Patienten in kontrollierten klinischen Studien mit Mesalamin oder Sulfasalazin auf. Zu den Symptomen gehören Krämpfe, akute Bauchschmerzen und blutiger Durchfall, manchmal auch Fieber, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Überwachen Sie Patienten während der Behandlung auf eine Verschlechterung dieser Symptome. Bei Verdacht auf ein akutes Intoleranzsyndrom ist die Behandlung mit Mesalamin-Retardkapseln unverzüglich abzubrechen.

5.3 Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei einigen Patienten kam es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Sulfasalazin. Einige Patienten reagieren möglicherweise ähnlich auf Mesalamin-Retardkapseln oder auf andere Verbindungen, die Mesalamin enthalten oder in Mesalamin umgewandelt werden.

Wie bei Sulfasalazin können durch Mesalamin verursachte Überempfindlichkeitsreaktionen als Beteiligung innerer Organe auftreten, einschließlich Myokarditis, Perikarditis, Nephritis, Hepatitis, Pneumonitis und hämatologische Anomalien. Beurteilen Sie den Patienten sofort, wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion vorliegen. Beenden Sie die Einnahme von Mesalamin-Retardkapseln, wenn keine alternative Ursache für die Anzeichen und Symptome festgestellt werden kann.

5.4 Leberversagen

Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung, denen Mesalamin verabreicht wurde, wurde über Leberversagen berichtet. Bewerten Sie die Risiken und Vorteile der Verwendung von Mesalamin-Retardkapseln bei Patienten mit bekannter Leberfunktionsstörung.

5.5 Schwere kutane Nebenwirkungen

Bei der Anwendung von Mesalamin wurden schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), berichtet [see Adverse Reactions (6.2)]. Beenden Sie die Einnahme von Mesalamin-Retardkapseln bei den ersten Anzeichen oder Symptomen schwerer Hautnebenwirkungen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit und erwägen Sie eine weitere Untersuchung.

5.6 Lichtempfindlichkeit

Patienten mit vorbestehenden Hauterkrankungen wie atopischer Dermatitis und atopischem Ekzem haben über schwerwiegendere Lichtempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Weisen Sie die Patienten an, Sonneneinstrahlung zu vermeiden, Schutzkleidung zu tragen und im Freien ein Breitband-Sonnenschutzmittel zu verwenden.

5.7 Nephrolithiasis

Bei der Anwendung von Mesalamin wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet, darunter Steine mit 100 % Mesalamingehalt. Mesalaminhaltige Steine sind strahlentransparent und im Standard-Röntgenbild oder in der Computertomographie (CT) nicht nachweisbar. Achten Sie während der Behandlung mit Mesalamin-Retardkapseln auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme.

5.9 Beeinträchtigung von Labortests

Die Verwendung von Mesalamin-Retardkapseln kann aufgrund der Ähnlichkeit der Chromatogramme von Normetanephrin und dem Hauptmetaboliten von Mesalamin, N-Acetyl-5-aminosalicylsäure (N -Ac-5-ASA). Erwägen Sie einen alternativen, selektiven Test für Normetanephrin.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

Nierenfunktionsstörung [see Warnings and Precautions (5.1)]
Mesalamin-induziertes akutes Intoleranzsyndrom [see Warnings and Precautions (5.2)]
Überempfindlichkeitsreaktionen [see Warnings and Precautions (5.3)]
Leberversagen [see Warnings and Precautions (5.4)]
Schwere kutane Nebenwirkungen [see Warnings and Precautions (5.5)]
Lichtempfindlichkeit [see Warnings and Precautions (5.6)]
Nephrolithiasis [see Warnings and Precautions (5.7)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in klinischen Studien zu einem anderen Arzneimittel beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Mesalamin-Retardkapseln bei 557 Patienten wider, darunter 354 für mindestens 6 Monate und 250 für mehr als ein Jahr. Mesalamin-Retardkapseln wurden in zwei placebokontrollierten Studien (n=367 mit Mesalamin-Retardkapseln behandelt) und in einer offenen Langzeitstudie (n=190 zusätzliche Patienten) untersucht. Die Population bestand aus Patienten mit Colitis ulcerosa; das Durchschnittsalter betrug 47 Jahre, 54 % waren weiblich und 93 % waren weiß. Die Patienten erhielten in den placebokontrollierten Studien sechs Monate lang und in der offenen Studie bis zu 24 Monate lang Dosen von 1,5 g Mesalamin-Retardkapseln, die einmal täglich oral verabreicht wurden.

In den beiden placebokontrollierten Studien sind die häufigsten Reaktionen, die bei mindestens 3 % der mit Mesalamin-Retardkapseln behandelten Patienten und häufiger als bei Placebo berichtet wurden, in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Häufige Nebenwirkungen* in klinischen Studien an Erwachsenen mit Ulzerationen

Kolitis

* Wird bei mindestens 3 % der mit Mesalamin-Retardkapseln behandelten Patienten und häufiger als unter Placebo berichtet
	Mesalamin Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung 1,5 g einmal täglich N=367	Placebo N=185
Kopfschmerzen	11 %	8 %
Durchfall	8 %	7 %
Oberbauchschmerzen	5 %	3%
Brechreiz	4 %	3%
Nasopharyngitis	4 %	3%

Die folgenden vom Körpersystem verursachten Nebenwirkungen wurden bei Patienten, die bis zu 24 Monate lang mit Mesalamin-Retardkapseln behandelt wurden, in kontrollierten und offenen Studien mit einer Häufigkeit von weniger als 3 % berichtet.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Tinnitus, Schwindel

Dermatologische Störung: Alopezie

Magen-Darm: Schmerzen im Unterleib, rektale Blutung

Laboranomalien: erhöhte Triglyceride, verringerter Hämatokrit und Hämoglobin

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort: Ermüdung

Leber: Hepatitis cholestatisch, Transaminasen erhöht

Nierenerkrankungen: Kreatinin-Clearance vermindert, Hämaturie

Bewegungsapparat: Schmerzen, Arthralgie

Atemwege: Dyspnoe

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Mesalamin-Retardkapseln oder anderen Mesalamin-haltigen Produkten nach der Zulassung festgestellt. Da viele dieser Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Körper als Ganzes: Lupus-ähnliches Syndrom, Drogenfieber

Herz-Kreislauf: Perikarditis, Perikarderguss, Myokarditis [see Warnings and Precautions (5.3)]

Magen-Darm: Pankreatitis, Cholezystitis, Gastritis, Gastroenteritis, Magen-Darm-Blutungen, perforiertes Magengeschwür

Leber: Gelbsucht, cholestatischer Ikterus, Hepatitis, Lebernekrose, Leberversagen, Kawasaki-ähnliches Syndrom einschließlich Veränderungen der Leberenzyme

Hämatologische: Agranulozytose, aplastische Anämie

Nervöses System: intrakranielle Hypertonie

Neurologisch/psychiatrisch: periphere Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom, transversale Myelitis

Nieren und Urin: nephrogener Diabetes insipidus, interstitielle Nephritis, Nierenversagen, Minimal-Change-Krankheit, Nephrolithiasis [see Warnings and Precautions (5.1, 5.7)]

Ex vivo auftretende Urinverfärbungen, die durch den Kontakt von Mesalamin, einschließlich inaktivem Metaboliten, mit Oberflächen oder Wasser verursacht werden, das mit hypochlorithaltigem Bleichmittel behandelt wurde.

Atemwege/Lunge: eosinophile Pneumonie, interstitielle Pneumonitis, Pleuritis/Pleuritis

Haut: Psoriasis, Pyoderma gangraenosum, Erythema nodosum, SJS/TEN, DRESS und AGEP [see Warnings and Precautions (5.5)]

Nieren/Urogenital: reversible Oligospermie

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Antazida

Da die Auflösung der Granulatbeschichtung in Mesalamin-Retardkapseln vom pH-Wert abhängt, vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Mesalamin-Retardkapseln mit Antazida [see Dosage and Administration (2)].

7.2 Nephrotoxische Mittel, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Mesalamin mit bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel (NSAIDs), kann das Risiko einer Nephrotoxizität erhöhen. Überwachen Sie Patienten, die nephrotoxische Medikamente einnehmen, auf Veränderungen der Nierenfunktion und Mesalamin-bedingte Nebenwirkungen [see Warnings and Precautions (5.1)].

7.3 Azathioprin oder 6-Mercaptopurin

Die gleichzeitige Anwendung von Mesalamin mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin und/oder anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Myelotoxizität verursachen, kann das Risiko für Bluterkrankungen, Knochenmarkversagen und damit verbundene Komplikationen erhöhen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Mesalamin-Retardkapseln und Azathioprin oder 6-Mercaptopurin nicht vermieden werden kann, überwachen Sie die Blutuntersuchungen, einschließlich der vollständigen Blutzell- und Thrombozytenzahl.

7.4 Interferenz mit Normetanephrin-Messungen im Urin

Die Verwendung von Mesalamin-Retardkapseln kann zu falsch erhöhten Testergebnissen führen, wenn Normetanephrin im Urin mittels Flüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion gemessen wird [see Warnings and Precautions (5.9)]. Erwägen Sie einen alternativen, selektiven Test für Normetanephrin.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Veröffentlichte Daten aus Metaanalysen, Kohortenstudien und Fallserien zur Verwendung von Mesalamin während der Schwangerschaft haben keinen zuverlässigen Hinweis auf einen Zusammenhang mit Mesalamin und schwerwiegenden Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder ungünstigen mütterlichen oder fetalen Folgen gegeben (siehe Daten).

In Reproduktionsstudien an Tieren gab es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung bei oraler Verabreichung von Mesalamin während der Organogenese an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen, die dem 1,7- bzw. 5,4-fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen entsprachen (siehe Daten).

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Bevölkerungsgruppen ist nicht bekannt. Unerwünschte Folgen in der Schwangerschaft treten unabhängig vom Gesundheitszustand der Mutter oder der Einnahme von Medikamenten auf. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes mütterliches und embryonales/fetales Risiko

Veröffentlichte Daten deuten darauf hin, dass eine erhöhte Krankheitsaktivität bei Frauen mit Colitis ulcerosa mit dem Risiko negativer Schwangerschaftsausgänge verbunden ist. Zu den unerwünschten Schwangerschaftsausgängen gehören Frühgeburten (vor der 37. Schwangerschaftswoche), Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht (weniger als 2500 g) und ein zu geringes Gestationsalter bei der Geburt.

Daten

Menschliche Daten

Veröffentlichte Daten aus Metaanalysen, Kohortenstudien und Fallserien zur Verwendung von Mesalamin während der Frühschwangerschaft (erstes Trimester) und während der gesamten Schwangerschaft haben keinen zuverlässigen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen Mesalamin und schwerwiegenden Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder unerwünschten mütterlichen oder fetalen Folgen gegeben. Es gibt keine eindeutigen Hinweise darauf, dass die Mesalamin-Exposition in der Frühschwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen, einschließlich Herzfehlbildungen, verbunden ist. Veröffentlichte epidemiologische Studien weisen wichtige methodische Einschränkungen auf, die die Interpretation der Daten erschweren, einschließlich der Unfähigkeit, Störfaktoren wie Grunderkrankungen der Mutter und die Einnahme von Begleitmedikamenten durch die Mutter zu kontrollieren, sowie fehlende Informationen über die Dosis und Dauer der Anwendung von Mesalaminprodukten.

Tierdaten

Reproduktionsstudien mit Mesalamin während der Organogenese wurden an Ratten mit oralen Dosen von bis zu 320 mg/kg/Tag (etwa das 1,7-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche) und an Kaninchen mit Dosen von bis zu 495 mg/kg/Tag durchgeführt (etwa das 5,4-fache der empfohlenen menschlichen Dosis, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche) und haben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus durch Mesalamin ergeben.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Daten aus der veröffentlichten Literatur berichten über das Vorhandensein von Mesalamin und seinem Metaboliten N-Acetyl-5-aminosalicylsäure in der Muttermilch in geringen Mengen mit relativen Säuglingsdosen (RID) von 2 % oder weniger (siehe Daten). Es gibt Fallberichte über Durchfall bei gestillten Säuglingen, die Mesalamin ausgesetzt waren (siehe Klinische Überlegungen). Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Das Fehlen klinischer Daten während der Stillzeit schließt eine eindeutige Bestimmung des Risikos von Mesalamin-Retardkapseln für einen Säugling während der Stillzeit aus; Daher sollten die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Mesalamin-Retardkapseln und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Mesalamin-Retardkapseln oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Klinische Überlegungen

Weisen Sie die Pflegekraft an, das gestillte Kind auf Durchfall zu überwachen.

Daten

In veröffentlichten Laktationsstudien lagen die mütterlichen Mesalamindosen aus verschiedenen oralen und rektalen Formulierungen und Produkten zwischen 500 mg und 4,8 g täglich. Die durchschnittliche Konzentration von Mesalamin in der Milch reichte von nicht nachweisbar bis 0,5 mg/L. Die durchschnittliche Konzentration der N-Acetyl-5-aminosalicylsäure in der Milch lag zwischen 0,2 und 9,3 mg/L. Basierend auf diesen Konzentrationen beträgt die geschätzte Tagesdosis für einen ausschließlich gestillten Säugling 0 bis 0,075 mg/kg/Tag (RID 0 bis 0,1 %) Mesalamin und 0,03 bis 1,4 mg/kg/Tag N-Acetyl-5-aminosalicylsäure .

8.4 Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Mesalamin-Retardkapseln bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Klinische Studien zu Mesalamin-Retardkapseln umfassten nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden. Berichte aus unkontrollierten klinischen Studien und Postmarketing-Berichtssystemen deuten auf eine höhere Inzidenz von Blutdyskrasien (d. h. Agranulozytose, Neutropenie und Panzytopenie) bei Patienten ab 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten hin, die mesalaminhaltige Produkte wie Mesalamin-Retardkapseln einnehmen. Überwachen Sie bei älteren Patienten während der Behandlung mit Mesalamin-Retardkapseln die Gesamtzahl der Blutzellen und der Blutplättchen. Berücksichtigen Sie bei der Verschreibung von Mesalamin-Retardkapseln im Allgemeinen die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien bei älteren Patienten [see Use in Specific Populations (8.6)].

8.6 Nierenfunktionsstörung

Es ist bekannt, dass Mesalamin größtenteils über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Bewerten Sie die Nierenfunktion bei allen Patienten vor Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Therapie mit Mesalamin-Retardkapseln. Überwachen Sie Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung in der Vorgeschichte oder unter Einnahme nephrotoxischer Arzneimittel auf verminderte Nierenfunktion und Mesalamin-bedingte Nebenwirkungen. Beenden Sie die Einnahme von Mesalamin-Retardkapseln, wenn sich die Nierenfunktion während der Therapie verschlechtert [see Warnings and Precautions (5.1), Adverse Reactions (6.2), Drug Interactions (7.2)].

10. Überdosierung

Mesalamin-Retardkapseln sind ein Aminosalicylat. Zu den Symptomen einer Salicylat-Toxizität gehören Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen, Tachypnoe, Hyperpnoe, Tinnitus und neurologische Symptome (Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheit, Krampfanfälle). Eine schwere Salicylatvergiftung kann zu einem Ungleichgewicht des Elektrolyt- und Blut-pH-Werts und möglicherweise zu Schäden an anderen Organen (z. B. Nieren und Leber) führen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Mesalamin; Im Falle einer akuten Überdosierung kann jedoch eine konventionelle Therapie gegen Salicylat-Toxizität von Vorteil sein und eine Dekontamination des Magen-Darm-Trakts umfassen, um eine weitere Absorption zu verhindern. Korrigieren Sie das Flüssigkeits- und Elektrolytungleichgewicht durch die Verabreichung einer geeigneten intravenösen Therapie und sorgen Sie für eine ausreichende Nierenfunktion. Mesalamin-Retardkapseln sind ein pH-abhängiges Produkt mit verzögerter Freisetzung und dieser Faktor sollte bei der Behandlung einer vermuteten Überdosierung berücksichtigt werden.

11. Beschreibung der Mesalamin-Kapseln

Jede Mesalamin-Retardkapsel USP ist eine Dosierungsform mit verzögerter und verlängerter Wirkstofffreisetzung zur oralen Verabreichung. Jede Kapsel enthält 0,375 g Mesalamin USP (5-Aminosalicylsäure, 5-ASA), ein Aminosalicylat. Die Strukturformel von Mesalamin lautet:

Molekulargewicht: 153,14
Summenformel: C7H7NEIN3

Jede Mesalamin-Retardkapsel USP enthält Granulat aus Mesalamin in einer Polymermatrix mit einer magensaftresistenten Beschichtung, die sich bei pH 6 und höher auflöst.

Die inaktiven Inhaltsstoffe von Mesalamin-Retardkapseln sind: kolloidales Siliciumdioxid, Hypromellose, Magnesiumstearat, Methacrylsäure-Copolymer Typ A [contains poly (methacrylic acid-co-methyl methacrylate) and sodium lauryl sulfate]mikrokristalline Cellulose, Polyacrylatdispersion 40 Prozent [contains nonoxynol 100 and poly (ethyl acrylate-co-methyl methacrylate)], Simethicon-Emulsion, Talk, Titandioxid und Triethylcitrat. Die leere Hartgelatinekapselhülle enthält D&C Red 22, FD&C Blue 1, Gelatine, Natriumlaurylsulfat und Titandioxid. Die Kapseln sind mit schwarzer Tinte bedruckt, die schwarzes Eisenoxid, Kaliumhydroxid und Schellack enthält.

Die von der FDA genehmigten Spezifikationen für Auflösungstests unterscheiden sich von denen der USP.

12. Mesalamin-Kapseln – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Mesalamin (5-ASA) ist nicht vollständig geklärt, es scheint jedoch eine lokale entzündungshemmende Wirkung auf Dickdarmepithelzellen zu sein. Die Schleimhautproduktion von Arachidonsäure-Metaboliten, sowohl über die Cyclooxygenase-Wege, also Prostanoide, als auch über die Lipoxygenase-Wege, also Leukotriene und Hydroxyeicosatetraensäuren, ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa erhöht, und es ist möglich, dass 5-ASA die Entzündung durch Blockierung verringert Produktion von Arachidonsäure-Metaboliten.

12.3 Pharmakokinetik

Absorption

Die Pharmakokinetik von 5-ASA und seinem Metaboliten N-Acetyl-5-aminosalicylsäure (N-Ac-5-ASA) wurde nach einer einzelnen und mehreren oralen Dosen von 1,5 g Mesalamin-Retardkapseln in einer Crossover-Studie untersucht gesunde Probanden unter Fastenbedingungen. Im Mehrfachdosiszeitraum erhielt jeder Proband an sieben aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich 1,5 g Mesalamin-Retardkapseln (vier 0,375-g-Kapseln). Der Steady-State wurde am Tag 6 der einmal täglichen Gabe basierend auf den Talkonzentrationen erreicht.

Nach Einzel- und Mehrfachdosen von Mesalamin-Retardkapseln wurden maximale Plasmakonzentrationen etwa 4 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Im Steady State kommt es zu einem moderaten Anstieg (1,5-fach und 1,7-fach) der systemischen Exposition (AUC).0-24) gegenüber 5-ASA und N-Ac-5-ASA wurden im Vergleich zu einer Einzeldosis Mesalamin-Retardkapseln beobachtet.

Die pharmakokinetischen Parameter nach einer Einzeldosis von 1,5 g Mesalamin-Retardkapseln und im Steady State bei gesunden Probanden unter nüchternen Bedingungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Mittlere (±SD) Plasma-Pharmakokinetikparameter von Mesalamin (5-ASA) und N-Ac-5-ASA nach 1,5 g bei Einzeldosis und Mehrfachdosis Verabreichung von Mesalamin-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bei gesunden Probanden

	Einzelne Dosis	MehrfachdosisC
Mesalamin (5-ASA)	(n=24)	(n=24)
AUC0-24 (mcg*h/ml)	11±5	17±6
AUC0-inf (mcg*h/ml)	14±5	–
Cmax (µg/ml)	2.1±1.1	2,7 ± 1,1
Tmax (H) A	4 (2, 16)	4 (2, 8)
T½(H)B	9±7	10±8
N-Ac-5-ASA
AUC0-24 (mcg*h/ml)	26±6	37±9
AUC0-inf (mcg*h/ml)	51±23	–
Cmax (µg/ml)	2,8 ± 0,8	3,4 ± 0,9
Tmax (H)A	4 (4, 12)	5 (2, 8)
T½(H)B	12±11	14±10

A Median (Bereich); B Harmonischer Mittelwert (Pseudo-SD); C nach 7 Tagen Behandlung

In einer separaten Studie (n=30) wurde beobachtet, dass unter Fastenbedingungen etwa 32 % ± 11 % (Mittelwert ± Standardabweichung) der verabreichten Dosis basierend auf der kombinierten kumulativen Urinausscheidung von 5-ASA und N-Ac systemisch absorbiert wurden -5-ASA über 96 Stunden nach der Einnahme.

Lebensmitteleffekte

Die Wirkung einer fettreichen Mahlzeit auf die Absorption von Mesalamin-Granulat (dasselbe Granulat, das auch in Mesalamin-Retardkapseln enthalten ist) wurde bei 30 gesunden Probanden untersucht. In einer Crossover-Studie erhielten die Probanden 1,6 g Mesalamin-Granulat in Beuteln (2 x 0,8 g) nach einer Fastennacht über Nacht oder einer fettreichen Mahlzeit. Unter gefütterten Bedingungen ist Tmax Sowohl für 5-ASA als auch für N-Ac-5-ASA wurde die Dauer um 4 bzw. 2 Stunden verlängert. Eine fettreiche Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf Cmax für 5-ASA, bei einer fettreichen Mahlzeit wurde jedoch ein Anstieg der kumulativen Urinausscheidung von 5-ASA um 27 % beobachtet. Das Gesamtausmaß der Absorption von N-Ac-5-ASA wurde durch eine fettreiche Mahlzeit nicht beeinflusst [see Dosage and Administration (2)].

Verteilung

In einem (n in vitro Laut Studie sind Mesalamin und N-Ac-5-ASA bei 2,5 µg/ml zu 43 ± 6 % bzw. 78 ± 1 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von N-Ac-5-ASA scheint bei Konzentrationen im Bereich von 1 bis 10 µg/ml nicht konzentrationsabhängig zu sein.

Beseitigung

Stoffwechsel

Der Hauptmetabolit von Mesalamin ist N-Acetyl-5-aminosalicylsäure (N-Ac-5-ASA). Es wird durch N-Acetyltransferase-Aktivität in der Leber und der Darmschleimhaut gebildet.

Ausscheidung

Nach Einzel- und Mehrfachdosen von Mesalamin-Retardkapseln betrug die mittlere Halbwertszeit 9 bis 10 Stunden für 5-ASA und 12 bis 14 Stunden für N-Ac-5-ASA. Von den etwa 32 % der absorbierten Dosis wurden etwa 2 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden, verglichen mit etwa 30 % der Dosis, die als N-Ac-5-ASA ausgeschieden wurden.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

In einem (n in vitro In einer Studie mit menschlichen Lebermikrosomen wurde gezeigt, dass 5-ASA und sein Metabolit N-Ac-5-ASA die wichtigsten untersuchten CYP-Enzyme (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) nicht hemmen. Daher ist nicht zu erwarten, dass Mesalamin und sein Metabolit den Metabolismus anderer Arzneimittel hemmen, die Substrate von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 sind.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Nahrungsaufnahme von Mesalamin war bei Ratten in Dosen von bis zu 480 mg/kg/Tag und bei Mäusen in Dosen von 2.000 mg/kg/Tag nicht krebserregend. Diese Dosen betragen etwa das 2,6- bis 5,4-fache der empfohlenen menschlichen Dosis von granulierten Mesalaminkapseln von 1,5 g/Tag (30 mg/kg bei einem angenommenen Körpergewicht von 50 kg oder 1.110 mg/m).2), jeweils basierend auf der Körperoberfläche.

Mesalamin war im Ames-Test, im Vorwärtsmutationstest für Maus-Lymphomzellen (L5178Y/TK+/-), im Schwesterchromatidaustauschtest im Knochenmarktest des Chinesischen Hamsters und im Mikrokerntest des Maus-Knochenmarks negativ.

Bei oralen Mesalamin-Dosen von bis zu 320 mg/kg (etwa dem 1,7-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsleistung bei männlichen und weiblichen Ratten beobachtet.

13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Nierentoxizität

Tierstudien mit Mesalamin (13- und 26-wöchige orale Toxizitätsstudien an Ratten und 26-wöchige und 52-wöchige orale Toxizitätsstudien an Hunden) haben gezeigt, dass die Niere das Hauptzielorgan der Mesalamin-Toxizität ist. Es wurden orale Einzeldosen von 800 mg/kg (etwa das 2,2-fache der empfohlenen Dosis für den Menschen, bezogen auf die Körperoberfläche) und 1.800 mg/kg (etwa das 9,7-fache der empfohlenen Dosis für den Menschen, basierend auf der Körperoberfläche) Mesalamin verabreicht war für Mäuse bzw. Ratten tödlich und führte zu gastrointestinaler und renaler Toxizität. Orale Dosen von 40 mg/kg/Tag (etwa das 0,20-fache der menschlichen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche) verursachten minimale bis leichte tubuläre Verletzungen und Dosen von 160 mg/kg/Tag (etwa das 0,90-fache der menschlichen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche). (Basis der Körperoberfläche) oder höher bei Ratten führte zu Nierenläsionen einschließlich tubulärer Degeneration, tubulärer Mineralisierung und papillärer Nekrose. Orale Dosen von 60 mg/kg/Tag (etwa das 1,1-fache der menschlichen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche) oder mehr führten bei Hunden auch zu Nierenläsionen, einschließlich tubulärer Atrophie, interstitieller Zellinfiltration, chronischer Nephritis und papillärer Nekrose.

14. Klinische Studien

Zwei ähnliche, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studien wurden mit insgesamt 562 erwachsenen Patienten in Remission einer Colitis ulcerosa durchgeführt. Die Studienpopulationen hatten ein Durchschnittsalter von 46 Jahren (11 % waren 65 Jahre oder älter), waren zu 53 % weiblich und überwiegend weiß (92 %).

Die Aktivität der Colitis ulcerosa-Erkrankung wurde mithilfe eines modifizierten Sutherland Disease Activity Index (DAI) bewertet, der eine Summe aus vier Teilwerten basierend auf der Stuhlfrequenz, rektalen Blutungen, dem Erscheinungsbild der Schleimhaut bei der Endoskopie und der ärztlichen Bewertung der Krankheitsaktivität darstellt. Jeder Teilwert kann zwischen 0 und 3 liegen, was einem möglichen DAI-Gesamtwert von 12 entspricht.

Zu Studienbeginn hatten etwa 80 % der Patienten einen DAI-Gesamtwert von 0 oder 1,0. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten sechs Monate lang einmal täglich morgens entweder 1,5 g Mesalamin-Retardkapseln oder Placebo. Die Patienten wurden zu Studienbeginn, 1 Monat, 3 Monate und 6 Monate in der Klinik untersucht, wobei zu Studienbeginn, am Ende der Studie oder wenn klinische Symptome auftraten, eine Endoskopie durchgeführt wurde. Ein Rückfall wurde definiert als ein Subskalenwert für rektale Blutungen von 1 oder mehr und ein Subskalenwert für das Schleimhautbild von 2 oder mehr unter Verwendung des DAI. Bei der Analyse der Intent-to-Treat-Population handelte es sich um einen Vergleich der Anteile der Patienten, die am Ende der sechsmonatigen Behandlung rückfallfrei blieben. In der folgenden Tabelle (Tabelle 3) wurden alle Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abbrachen, als Rückfälle gezählt.

In beiden Studien war der Anteil der Patienten, die nach sechs Monaten rezidivfrei blieben, unter Mesalamin-Retardkapseln größer als unter Placebo.

Tabelle 3: Prozentsatz der Patienten mit Colitis ulcerosa, die innerhalb von 6 Monaten in Studien zur Erhaltungstherapie mit Mesalamin-Retardkapseln rückfallfrei* waren

*Rückfälle werden gezählt, wenn die rektale Blutung ≥ 1 und das Schleimhautbild ≥ 2 ist, oder wenn die Studie vorzeitig abgebrochen wird.
	Mesalamin-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung 1,5 g einmal täglich % (# kein Rückfall/N)	Placebo % (# NEIN Rückfall/N)	Unterschied (95 %-KI)	P-Wert
Studie 1	68 % (143/209)	51 % (49/96)	17 % (5,5, 29,2)	<0,001
Studie 2	71 % (117/164)	59 % (55/93)	12 % (0, 24,5)	0,046

Die Untersuchung der Geschlechteruntergruppen ergab keinen Unterschied in der Reaktion auf Mesalamin-Retardkapseln zwischen diesen Untergruppen. Es gab zu wenige ältere und zu wenige afroamerikanische Patienten, um die Unterschiede in den Auswirkungen in diesen Populationen angemessen beurteilen zu können.

Die Verwendung von Mesalamin-Retardkapseln zur Behandlung von Colitis ulcerosa über einen Zeitraum von sechs Monaten hinaus wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht.

16. Wie werden Mesalamin-Kapseln geliefert?

Flaschen mit 120 NDC 59651-397-08

Lagerung:

Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature].

17. Informationen zur Patientenberatung

Verwaltung

Weisen Sie die Patienten an:

Schlucken Sie die Kapseln im Ganzen. Schneiden, brechen, zerdrücken oder kauen Sie die Kapseln nicht.
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Mesalamin-Retardkapseln mit Antazida.
Trinken Sie ausreichend Flüssigkeit.
Mesalamin-Retardkapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden [see Dosage and Administration (2)].
Während der Einnahme von Mesalamin-Retardkapseln kann sich der Urin rötlich-braun verfärben, wenn er mit Oberflächen oder mit hypochlorithaltigem Bleichmittel behandeltem Wasser in Kontakt kommt. Wenn Sie eine Verfärbung des Urins beobachten, raten Sie den Patienten, ihren Urinfluss zu beobachten. Melden Sie sich nur dann beim Arzt, wenn sich der Urin beim Verlassen des Körpers verfärbt, bevor er mit einer Oberfläche oder Wasser in Kontakt kommt (z. B. in der Toilette).

Nierenfunktionsstörung

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Mesalamin-Retardkapseln ihre Nierenfunktion beeinträchtigen können, insbesondere wenn bei ihnen eine Nierenfunktionsstörung bekannt ist oder sie nephrotoxische Arzneimittel, einschließlich NSAIDs, einnehmen. Während der Therapie wird eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion durchgeführt. Weisen Sie die Patienten an, alle von ihrem Arzt angeordneten Blutuntersuchungen durchzuführen [see Warnings and Precautions (5.1), Drug Interactions (7.2)].

Mesalamin-induziertes akutes Intoleranzsyndrom und andere Überempfindlichkeitsreaktionen

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen. Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme von Mesalamin-Retardkapseln abzubrechen und sich an ihren Arzt zu wenden, wenn bei ihnen neue oder sich verschlimmernde Symptome des akuten Intoleranzsyndroms (Krämpfe, Bauchschmerzen, blutiger Durchfall, Fieber, Kopfschmerzen und Hautausschlag) oder andere Symptome, die auf Mesalamin hinweisen, auftreten. induzierte Überempfindlichkeit [see Warnings and Precautions (5.2, 5.3)].

Leberversagen

Informieren Sie Patienten mit bekannter Lebererkrankung über die Anzeichen und Symptome einer Verschlechterung der Leberfunktion und raten Sie ihnen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie solche Anzeichen oder Symptome bemerken [see Warnings and Precautions (5.4)].

Schwere kutane Nebenwirkungen

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerer kutaner Nebenwirkungen. Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme von Mesalamin-Retardkapseln abzubrechen und sich beim ersten Auftreten einer schweren Hautnebenwirkung oder eines anderen Anzeichens einer Überempfindlichkeit an ihren Arzt zu wenden [see Warnings and Precautions (5.5)].

Lichtempfindlichkeit

Weisen Sie Patienten mit bereits bestehenden Hauterkrankungen an, sich nicht der Sonne auszusetzen, schützende Kleidung zu tragen und im Freien ein Breitband-Sonnenschutzmittel zu verwenden [see Warnings and Precautions (5.6)].

Nephrolithiasis

Weisen Sie die Patienten an, während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu trinken, um das Risiko der Bildung von Nierensteinen zu minimieren, und wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie Anzeichen oder Symptome eines Nierensteins bemerken (z. B. starke Seiten- oder Rückenschmerzen, Blut im Urin). ) [see Warnings and Precautions (5.7)].

Bluterkrankungen

Informieren Sie ältere Patienten und diejenigen, die Azathioprin oder 6-Mercaptopurin einnehmen, über das Risiko von Bluterkrankungen und die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung des gesamten Blutbildes und der Thrombozytenzahl während der Therapie. Weisen Sie die Patienten an, alle von ihrem Arzt angeordneten Blutuntersuchungen durchzuführen [see Drug Interactions (7.3), Use in Specific Populations (8.5)].

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