Mesalamin-Retardtabletten
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Freisetzung erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für MESALAMIN-TABLETTEN MIT VERZÖGERTER FREISETZUNG an.
MESALAMINE-Retardtabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1987
Aktuelle große Änderungen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen, Nierenfunktionsstörung (5.1) 11/2022
Indikationen und Verwendung für Mesalamin-Retardtabletten
Mesalamin-Retardtabletten sind ein Aminosalicylat, das angezeigt ist für:
• Induktion und Aufrechterhaltung einer Remission bei erwachsenen Patienten mit leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa. ( 1)
• Behandlung von leichter bis mittelschwerer aktiver Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 24 kg. ( 1)
Dosierung und Verabreichung von Mesalamin-Retardtabletten
Verwaltungsanweisungen
• Bewerten Sie die Nierenfunktion vor Beginn der Einnahme von Mesalamin-Retardtabletten und in regelmäßigen Abständen während der Therapie. ( 2, 5.1)
• Schlucken Sie Mesalamin-Retardtabletten im Ganzen. nicht spalten oder zerdrücken. ( 2)
• Verabreichen Sie Mesalamin-Retardtabletten zusammen mit dem Essen. ( 2)
• Trinken Sie ausreichend Flüssigkeit. ( 2, 5.8)
Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen
•
Zur Remissionseinleitung: 2,4 g bis 4,8 g (zwei bis vier 1,2-g-Tabletten) einmal täglich. ( 2)
•
Zur Aufrechterhaltung der Remission: 2,4 g (zwei 1,2-g-Tabletten) einmal täglich. ( 2)
Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten
• Die empfohlene Dosierung zur Behandlung von leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 24 kg, die Tabletten im Ganzen schlucken können, ist unten aufgeführt: (2)
| Gewicht der Kinder Geduldig |
Einmal täglich Dosierung von Mesalamin-Retardtabletten | |
| Woche 0 bis Woche 8 |
Nach Woche 8 |
|
| 24 kg bis 35 kg |
2,4 g (zwei 1,2 g Tabletten) |
1,2 g (eine 1,2 g Tablette) |
| Mehr als 35 kg bis 50 kg |
3,6 g (drei 1,2 g Tabletten) |
2,4 g (zwei 1,2 g Tabletten) |
| Mehr als 50 kg |
4,8 g (vier 1,2 g Tabletten) |
2,4 g (zwei 1,2 g Tabletten) |
Darreichungsformen und Stärken
Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung: 1,2 g (3)
Kontraindikationen
Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Salicylate oder Aminosalicylate oder einen der Inhaltsstoffe von Mesalamin. ( 4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
•
Nierenfunktionsstörung: Beurteilen Sie die Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung. Bewerten Sie die Risiken und Vorteile von Mesalamin bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder bei Patienten, die nephrotoxische Medikamente einnehmen. Beenden Sie die Einnahme von Mesalamin, wenn sich die Nierenfunktion während der Therapie verschlechtert. ( 5.1, 7.1, 8.6)
•
Mesalamin-induziertes akutes Intoleranzsyndrom: Die Symptome können möglicherweise schwer von einer Exazerbation einer Colitis ulcerosa zu unterscheiden sein. Achten Sie während der Behandlung auf eine Verschlechterung der Symptome. Bei Verdacht auf ein akutes Intoleranzsyndrom die Behandlung abbrechen. ( 5.2)
•
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Myokarditis und Perikarditis: Patienten sofort untersuchen und Mesalamin absetzen, wenn der Verdacht einer Überempfindlichkeitsreaktion besteht. ( 5.3)
•
Leberversagen: Bewerten Sie die Risiken und Vorteile der Anwendung von Mesalamin bei Patienten mit bekannter Leberfunktionsstörung. ( 5.4)
•
Schwere kutane Nebenwirkungen: Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen schwerer Hautnebenwirkungen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit die Behandlung abbrechen und eine weitere Abklärung in Betracht ziehen. ( 5.5)
•
Obstruktion des oberen Gastrointestinaltrakts:
Bei Patienten mit Pylorusstenose oder anderen organischen oder funktionellen Obstruktionen vermeiden. ( 5.6)
•
Lichtempfindlichkeit:Weisen Sie Patienten mit bereits bestehenden Hauterkrankungen an, sich nicht der Sonne auszusetzen, schützende Kleidung zu tragen und im Freien ein Breitband-Sonnenschutzmittel zu verwenden. ( 5.7)
•
Nephrolithiasis:Bei der Anwendung von Mesalamin wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet. Mesalaminhaltige Steine sind in der Standardradiographie oder Computertomographie (CT) nicht nachweisbar. Sorgen Sie während der Behandlung für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr. ( 5.8)
•
Beeinträchtigung von Labortests: Die Verwendung von Mesalamin kann bei der Messung von Normetanephrin im Urin mittels Flüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion zu falsch erhöhten Testergebnissen führen. ( 5.9)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen bei:
• Erwachsene (≥2 %) leiden unter Kopfschmerzen, Blähungen, abnormalen Leberfunktionstests, Bauchschmerzen und Durchfall. ( 6.1)
• Bei pädiatrischen Patienten (≥5 %) treten Bauchschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Erbrechen, Anämie, Kopfschmerzen und Virusinfektionen auf. ( 6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Annora Pharma Private Limited unter 1-866-495-1995 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
•
Nephrotoxische Wirkstoffe einschließlich NSAIDs: Erhöhtes Risiko einer Nephrotoxizität; Achten Sie auf Veränderungen der Nierenfunktion und mesalaminbedingte Nebenwirkungen. ( 7.1)
•
Azathioprin oder 6-Mercaptopurin: Erhöhtes Risiko für Blutdyskrasien; Überwachen Sie das vollständige Blutbild und die Anzahl der Blutplättchen. ( 7.2)
Verwendung in bestimmten Populationen
Geriatrische Patienten: Erhöhtes Risiko für Blutdyskrasien; Überwachen Sie das vollständige Blutbild und die Anzahl der Blutplättchen. ( 8,5)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 2/2024
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung für Mesalamin-Retardtabletten
Mesalamin-Retardtabletten sind angezeigt für:
· Induktion und Aufrechterhaltung einer Remission bei erwachsenen Patienten mit leicht bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa.
· Behandlung von leichter bis mittelschwerer aktiver Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 24 kg.
2. Dosierung und Verabreichung von Mesalamin-Retardtabletten
Verwaltungsanweisungen
• Bewerten Sie die Nierenfunktion vor Beginn der Einnahme von Mesalamin-Retardtabletten und in regelmäßigen Abständen während der Therapie.
• Schlucken Sie Mesalamin-Retardtabletten im Ganzen. nicht spalten oder zerdrücken.
• Verabreichen Sie Mesalamin-Retardtabletten zusammen mit dem Essen
[see Clinical Pharmacology (
12.3)]
.
• Trinken Sie ausreichend Flüssigkeit
[see Warnings and Precautions (
5.8)]
.
Erwachsene
• Die empfohlene Dosierung zur Einleitung einer Remission bei erwachsenen Patienten mit leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa beträgt 2,4 g bis 4,8 g (zwei bis vier 1,2-g-Tabletten) einmal täglich.
• Die empfohlene Dosierung zur Aufrechterhaltung der Remission beträgt 2,4 g (zwei 1,2-g-Tabletten) einmal täglich.
Pädiatrische Patienten
Die empfohlene Dosierung zur Behandlung von leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 24 kg, die Tabletten im Ganzen schlucken können, ist in Tabelle 1 aufgeführt:
Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Mesalamin-Retardtabletten zur Behandlung von leicht bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 24 kg
| Gewicht der Kinder Geduldig |
Einmal täglich Dosierung von Mesalamin-Retardtabletten | |
| Woche 0 bis Woche 8 |
Nach Woche 8 |
|
| 24 kg bis 35 kg |
2,4 g (zwei 1,2 g Tabletten) |
1,2 g (eine 1,2 g Tablette) |
| Mehr als 35 kg bis 50 kg |
3,6 g (drei 1,2 g Tabletten) |
2,4 g (zwei 1,2 g Tabletten) |
| Mehr als 50 kg |
4,8 g (vier 1,2 g Tabletten) |
2,4 g (zwei 1,2 g Tabletten) |
3. Darreichungsformen und Stärken
Die rotbraunen, ovalen, magensaftresistenten Tabletten enthalten 1,2 g Mesalamin und sind auf einer Seite mit dem Aufdruck „M19“ in schwarzer Farbe und auf der anderen Seite glatt bedruckt.
4. Kontraindikationen
Mesalamin ist bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegen Salicylate, Aminosalicylate oder einen der Inhaltsstoffe von Mesalamin kontraindiziert
[see Warnings and Precautions (
5.3), Adverse Reactions (
6.2), Description (
11)]
.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten, denen Produkte wie Mesalamin verabreicht wurden, die Mesalamin enthalten oder in Mesalamin umgewandelt werden, wurde über Nierenfunktionsstörungen, einschließlich Minimal-Change-Krankheit, akuter und chronischer interstitieller Nephritis und selten Nierenversagen, berichtet. In Tierstudien war die Niere das Hauptorgan der Mesalamin-Toxizität
[see Adverse Reactions (
6.2), Nonclinical Toxicology (
13.2)]
.
Beurteilen Sie die atrenale Funktion vor Beginn der Mesalamin-Therapie und in regelmäßigen Abständen während der Therapie. Bewerten Sie die Risiken und Vorteile der Anwendung von Mesalamin bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung, einer Nierenerkrankung in der Vorgeschichte oder der gleichzeitigen Einnahme nephrotoxischer Arzneimittel. Beenden Sie die Einnahme von Mesalamin, wenn sich die Nierenfunktion während der Therapie verschlechtert
[see Drug Interactions (
7.1), Use in Specific Populations (
8.6)]
.
5.2 Mesalamin-induziertes akutes Intoleranzsyndrom
Mesalamin wurde mit einem akuten Intoleranzsyndrom in Verbindung gebracht, das möglicherweise schwer von einer Verschlimmerung einer Colitis ulcerosa zu unterscheiden ist. Obwohl die genaue Häufigkeit des Auftretens nicht bestimmt werden konnte, trat es bei 3 % der Patienten in kontrollierten klinischen Studien mit Mesalamin oder Sulfasalazin auf. Zu den Symptomen gehören Krämpfe, akute Bauchschmerzen und blutiger Durchfall sowie manchmal Fieber, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Überwachen Sie die Patienten während der Behandlung engmaschig auf eine Verschlechterung dieser Symptome. Bei Verdacht auf ein akutes Intoleranzsyndrom ist die Behandlung mit Mesalamin unverzüglich abzubrechen.
5.3 Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Sulfasalazin einnahmen. Einige dieser Patienten reagieren möglicherweise ähnlich auf Mesalamin-Retardtabletten oder auf andere Verbindungen, die Mesalamin enthalten oder in Mesalamin umgewandelt werden.
Wie bei Sulfasalazin können durch Mesalamin verursachte Überempfindlichkeitsreaktionen als Beteiligung innerer Organe auftreten, einschließlich Myokarditis, Perikarditis, Nephritis, Hepatitis, Pneumonitis und hämatologische Anomalien. Beurteilen Sie den Patienten sofort, wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion vorliegen. Beenden Sie die Einnahme von Mesalamin, wenn keine alternative Ursache für die Anzeichen oder Symptome festgestellt werden kann.
5.4 Leberversagen
Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung, denen Mesalamin verabreicht wurde, wurde über Leberversagen berichtet. Bewerten Sie die Risiken und Vorteile der Anwendung von Mesalamin bei Patienten mit bekannter Leberfunktionsstörung.
5.5 Schwere kutane Nebenwirkungen
Bei der Anwendung von Mesalamin wurden schwere kutane Nebenwirkungen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) sowie akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) berichtet
[see Adverse Reactions (
6.2)]
. Unterbrechen Sie die Einnahme von Mesalamin beim ersten Auftreten von Anzeichen oder Symptomen schwerer Hautnebenwirkungen oder anderer Anzeichen einer Überempfindlichkeit und erwägen Sie eine weitere Abklärung.
5.6 Obstruktion des oberen Gastrointestinaltrakts
Eine Pylorusstenose oder eine andere organische oder funktionelle Behinderung im oberen Gastrointestinaltrakt kann zu einer längeren Magenretention von Mesalamin führen, was die Freisetzung von Mesalamin im Dickdarm verzögern würde. Vermeiden Sie Mesalamin bei Patienten, bei denen das Risiko einer Obstruktion des oberen Gastrointestinaltrakts besteht.
5.7 Lichtempfindlichkeit
Patienten mit vorbestehenden Hauterkrankungen wie atopischer Dermatitis und atopischem Ekzem haben über schwerwiegendere Lichtempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Weisen Sie die Patienten an, Sonneneinstrahlung zu vermeiden, Schutzkleidung zu tragen und im Freien ein Breitband-Sonnenschutzmittel zu verwenden.
5.8 Nephrolithiasis
Bei der Verwendung von Mesalamin wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet, darunter Steine mit einem 100-prozentigen Mesalamingehalt. Mesalaminhaltige Steine sind radiotransparent und durch Standardradiographie oder Computertomographie (CT) nicht nachweisbar. Sorgen Sie während der Behandlung mit Mesalamin für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr.
5.9 Beeinträchtigung von Labortests
Die Verwendung von Mesalamin kann aufgrund der Ähnlichkeit der Chromatogramme von Normetanephrin und dem Hauptmetaboliten von Mesalamin, N-Acetyl-5-aminosalicylsäure (N-Ac-5), zu falsch erhöhten Testergebnissen bei der Messung von Normetanephrin im Urin mittels Flüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion führen -ALS EIN). Erwägen Sie einen alternativen, selektiven Test für Normetanephrin.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
• Nierenfunktionsstörung, einschließlich Nierenversagen
[see Warnings and Precautions (
5.1)]
• Mesalamin-induziertes akutes Intoleranzsyndrom
[see Warnings and Precautions (
5.2)]
• Überempfindlichkeitsreaktionen
[see Warnings and Precautions (
5.3)]
• Leberversagen
[see Warnings and Precautions (
5.4)]
•
Schwere kutane Nebenwirkungen
[see Warnings and Precautions (
5.5)]
• Obstruktion des oberen Gastrointestinaltrakts
[see Warnings and Precautions (
5.6)]
• Lichtempfindlichkeit
[see Warnings and Precautions (
5.7)]
• Nephrolithiasis
[see Warnings and Precautions (
5.8)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Erwachsene
Induktion
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 1 % der mit Mesalamin oder Placebo behandelten erwachsenen Patienten mit leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa in zwei achtwöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studie 1 und Studie 2) auftraten
[see Clinical Studies (
14.1)]
sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Nebenwirkungen* in zwei achtwöchigen, placebokontrollierten Studien zur Induktionstherapie (Studie 1 und Studie 2) bei Erwachsenen mit leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa
| Nebenwirkungen |
Mesalamin 2,4 g einmal täglich (n=177) |
Mesalamin 4,8 g einmal täglich (n=179) |
Placebo
(n=179) |
| Kopfschmerzen |
6 % |
3% |
<1 % |
| Blähung |
4 % |
3% |
3% |
| Leberfunktionstest abnormal |
<1 % | 2 % |
1 % |
| Alopezie |
0 |
1 % |
0 |
| Pruritus |
<1 % | 1 % |
1 % |
*Bei mindestens 1 % der Patienten in mindestens einer Mesalamingruppe und mehr als bei Placebo berichtet
Pankreatitis trat bei weniger als 1 % der Patienten während der Einleitung in klinischen Studien auf und führte bei Patienten, bei denen dieses Ereignis auftrat, zum Abbruch der Therapie mit Mesalamin.
Aufrechterhaltung der Remission
Eine Mesalamin-Dosierung von 2,4 g/Tag, verabreicht als entweder 1,2 g zweimal täglich oder 2,4 g einmal täglich, wurde in drei Erhaltungsstudien bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer aktiver Colitis ulcerosa auf Sicherheit untersucht: eine 6-monatige doppelblinde, aktive kontrollierte Studie (Studie 3)
[see Clinical Studies (
14.1)]
und zwei 12- bis 14-monatige offene Studien. Die häufigsten Nebenwirkungen von Mesalamin in diesen Erhaltungsstudien sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Nebenwirkungen* in drei Studien zur Aufrechterhaltung der Remission bei Erwachsenen mit Colitis ulcerosa
| Mesalamin 2,4 g/Tag† (n=1082) |
|
| Nebenwirkungen |
% |
| Kopfschmerzen |
3% |
| Leberfunktionstest abnormal |
2 % |
| Bauchschmerzen |
2 % |
| Durchfall |
2 % |
| Blähungen |
1 % |
| Schmerzen im Oberbauch |
1 % |
| Dyspepsie |
1 % |
| Rückenschmerzen |
1 % |
| Ausschlag |
1 % |
| Arthralgie |
1 % |
| Ermüdung |
1 % |
| Hypertonie |
1 % |
*Bei mindestens 1 % der Patienten berichtet
†Verabreicht entweder 1,2 g zweimal täglich oder 2,4 g einmal täglich
Die folgenden vom Körpersystem ausgehenden Nebenwirkungen wurden bei weniger als 1 % der mit Mesalamin behandelten Patienten mit Colitis ulcerosa in Induktions- oder Erhaltungsstudien berichtet:
Herzerkrankung: Tachykardie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Ohrenschmerzen
Gastrointestinale Störungen: Blähungen, Kolitis, Durchfall, Blähungen, Übelkeit, Pankreatitis, Rektumpolypen, Erbrechen
Allgemeine Störungen und Störungen des Verwaltungsstandorts: Asthenie, Gesichtsödem, Müdigkeit, Fieber
Untersuchungen: verminderte Thrombozytenzahl
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie, Rückenschmerzen
Störungen des Nervensystems: Schwindel, Schläfrigkeit, Zittern
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: pharyngolaryngeale Schmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Akne, Prurigo, Hautausschlag, Alopezie, Pruritus, Urtikaria
Gefäßerkrankungen: Bluthochdruck, Hypotonie
Pädiatrie
Mesalamin wurde bei 105 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren mit leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa untersucht
[see Clinical Studies (
14.2)]
. Das Nebenwirkungsprofil ähnelte dem von Erwachsenen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 5 % der mit Mesalamin behandelten pädiatrischen Patienten berichtet wurden, waren: Bauchschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Erbrechen, Anämie, Kopfschmerzen und Virusinfektionen.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Mesalamin oder anderen mesalaminhaltigen Produkten nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Körper als Ganzes: Lupus-ähnliches Syndrom, Drogenfieber
Herzerkrankungen: Perikarditis, Perikarderguss, Myokarditis
[see Warnings and Precautions (
5.3)]
Magen-Darm: Cholezystitis, Gastritis, Gastroenteritis, Magen-Darm-Blutungen, perforiertes Magengeschwür
Leber: Gelbsucht, cholestatischer Ikterus, Hepatitis, Lebernekrose, Leberversagen, Hepatotoxizität, Kawasaki-ähnliches Syndrom einschließlich Veränderungen der Leberenzyme
Hämatologische: Agranulozytose, aplastische Anämie
Störungen des Immunsystems: anaphylaktische Reaktion, Angioödem
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myalgie, Lupus-ähnliches Syndrom
Neurologisch/psychiatrisch: periphere Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom, transversale Myelitis, intrakranielle Hypertonie
Nierenerkrankungen: Nierenversagen, interstitielle Nephritis, nephrogener Diabetes insipidus, Nephrolithiasis
[see Warnings and Precautions (
5.1,
5.8)]
• Verfärbung des Urins, die ex vivo auftritt und durch den Kontakt von Mesalamin, einschließlich inaktivem Metaboliten, mit Oberflächen oder Wasser verursacht wird, das mit hypochlorithaltigem Bleichmittel behandelt wurde
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: interstitielle Lungenerkrankung, Überempfindlichkeitspneumonitis (einschließlich interstitieller Pneumonitis, allergischer Alveolitis, eosinophiler Pneumonitis), Pleuritis/Pleuritis
Haut:Psoriasis, Pyoderma gangraenosum, Erythema nodosum, Lichtempfindlichkeit, SJS/TEN, DRESS und AGEP
[see Warnings and Precautions (
5.5)]
Urogenital:
reversible Oligospermie
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Nephrotoxische Mittel, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Mesalamin mit bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel (NSAIDs), kann das Risiko einer Nephrotoxizität erhöhen. Überwachen Sie Patienten, die nephrotoxische Medikamente einnehmen, auf Veränderungen der Nierenfunktion und Mesalamin-bedingte Nebenwirkungen
[see Warnings and Precautions (
5.1)].
7.2 Azathioprin und 6-Mercaptopurin
Die gleichzeitige Anwendung von Mesalamin mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin und/oder anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Myelotoxizität verursachen, kann das Risiko für Bluterkrankungen, Knochenmarkversagen und damit verbundene Komplikationen erhöhen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Mesalamin und Azathioprin oder 6-Mercaptopurin nicht vermieden werden kann, überwachen Sie die Blutuntersuchungen, einschließlich eines vollständigen Blutbildes und der Thrombozytenzahl.
7.3 Beeinträchtigung der Normetanephrin-Messungen im Urin
Die Verwendung von Mesalamin kann bei der Messung von Normetanephrin im Urin mittels Flüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion zu falsch erhöhten Testergebnissen führen
[see Warnings and Precautions (
5.9)].
Erwägen Sie einen alternativen, selektiven Test für Normetanephrin.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Veröffentlichte Daten aus Metaanalysen, Kohortenstudien und Fallserien zur Verwendung von Mesalamin während der Schwangerschaft haben keinen zuverlässigen Hinweis auf einen Zusammenhang mit Mesalamin und schwerwiegenden Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder ungünstigen mütterlichen oder fetalen Folgen gegeben
(siehe Daten).Mit Colitis ulcerosa in der Schwangerschaft sind negative Auswirkungen auf die mütterlichen und fetalen Folgen verbunden
(siehe Klinische Überlegungen).
In Reproduktionsstudien an Tieren gab es keine nachteiligen Folgen für die Entwicklung bei Verabreichung von oralem Mesalamin während der Organogenese an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen, die dem 1,8- bzw. 2,9-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen entsprachen
(siehe Daten).
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Bevölkerungsgruppen ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und embryonales/fetales Risiko
Veröffentlichte Daten deuten darauf hin, dass eine erhöhte Krankheitsaktivität bei Frauen mit Colitis ulcerosa mit dem Risiko negativer Schwangerschaftsausgänge verbunden ist. Zu den unerwünschten Schwangerschaftsausgängen gehören Frühgeburten (vor der 37. Schwangerschaftswoche), Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht (weniger als 2500 g) und ein zu geringes Gestationsalter bei der Geburt.
Daten
Menschliche Daten
Veröffentlichte Daten aus Metaanalysen, Kohortenstudien und Fallserien zur Verwendung von Mesalamin während der Frühschwangerschaft (erstes Trimester) und während der gesamten Schwangerschaft haben keinen zuverlässigen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen Mesalamin und schwerwiegenden Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder unerwünschten mütterlichen oder fetalen Folgen gegeben. Es gibt keine eindeutigen Hinweise darauf, dass die Mesalamin-Exposition in der Frühschwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen, einschließlich Herzfehlbildungen, verbunden ist. Veröffentlichte epidemiologische Studien weisen wichtige methodische Einschränkungen auf, die die Interpretation der Daten erschweren, einschließlich der Unfähigkeit, Störfaktoren wie Grunderkrankungen der Mutter, Einnahme von Begleitmedikamenten durch die Mutter und fehlende Informationen zur Dosis und Dauer der Anwendung von Mesalaminprodukten zu kontrollieren.
Tierdaten
Reproduktionsstudien mit Mesalamin während der Organogenese wurden an Ratten in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag (das 1,8-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche) und an Kaninchen in Dosen von bis zu 800 mg/kg/Tag durchgeführt ( 2,9-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche) und haben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus durch Mesalamin ergeben.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Daten aus der veröffentlichten Literatur berichten über das Vorhandensein von Mesalamin und seinem Metaboliten N-Acetyl-5-aminosalicylsäure in geringen Mengen in der Muttermilch mit relativen Säuglingsdosen (RID) von 0,1 % oder weniger für Mesalamin
(siehe Daten).Es gibt Fallberichte über Durchfall bei gestillten Säuglingen, die Mesalamin ausgesetzt waren
(siehe Klinische Überlegungen).Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Das Fehlen klinischer Daten während der Stillzeit schließt eine eindeutige Bestimmung des Risikos von Mesalamin für einen Säugling während der Stillzeit aus; Daher sollten die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Mesalamin und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Mesalamin oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
Klinische Überlegungen
Weisen Sie die Pflegekraft an, das gestillte Kind auf Durchfall zu überwachen.
Daten
In veröffentlichten Laktationsstudien lagen die mütterlichen Mesalamindosen aus verschiedenen oralen und rektalen Formulierungen und Produkten zwischen 500 mg und 4,8 g täglich. Die durchschnittliche Konzentration von Mesalamin in der Milch reichte von nicht nachweisbar bis 0,5 mg/L. Die durchschnittliche Konzentration von N-Acetyl-5-aminosalicylsäure in der Milch lag zwischen 0,2 und 9,3 mg/L. Basierend auf diesen Konzentrationen beträgt die geschätzte Tagesdosis für einen ausschließlich gestillten Säugling 0 bis 0,075 mg/kg/Tag (RID 0 % bis 0,1 %) Mesalamin und 0,03 bis 1,4 mg/kg/Tag N-Acetyl-5-aminosalicylsäure Säure.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mesalamin zur Behandlung von leicht bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 24 kg wurde nachgewiesen. Die Verwendung von Mesalamin in dieser Population wird durch Beweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Erwachsenen, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie mit 105 pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren und zusätzlichen pharmakokinetischen Analysen gestützt. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war dem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich
[see Adverse Reactions (6.1), Clinical Pharmacology (12.3), Clinical Studies (14.2)].
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mesalamin bei Patienten mit einem Gewicht unter 24 kg wurde nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Mesalamin umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten. Berichte aus unkontrollierten klinischen Studien und Postmarketing-Berichtssystemen deuten auf eine höhere Inzidenz von Blutdyskrasien (d. h. Agranulozytose, Neutropenie und Panzytopenie) bei Patienten ab 65 Jahren hin, die mesalaminhaltige Produkte wie Mesalamin einnahmen, im Vergleich zu jüngeren Patienten. Überwachen Sie bei älteren Patienten während der Behandlung mit Mesalamin die Gesamtzahl der Blutzellen und der Blutplättchen.
Bei älteren Personen ist die systemische Exposition erhöht
[see Clinical Pharmacology (
12.3)].
Berücksichtigen Sie bei der Verschreibung von Mesalamin im Allgemeinen die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien bei älteren Patienten. Erwägen Sie, am unteren Ende des Dosierungsbereichs für die Einleitung bei älteren Patienten zu beginnen
[see Dosage and Administration (
2), Use in Specific Populations (
8.6)].
8.6 Nierenfunktionsstörung
Mesalamin wird bekanntermaßen größtenteils über die Niere ausgeschieden und das Risiko toxischer Reaktionen kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Bewerten Sie die Nierenfunktion bei allen Patienten vor Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Mesalamin-Therapie. Überwachen Sie Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung in der Vorgeschichte oder unter Einnahme nephrotoxischer Arzneimittel auf verminderte Nierenfunktion und Mesalamin-bedingte Nebenwirkungen. Beenden Sie die Einnahme von Mesalamin, wenn sich die Nierenfunktion während der Therapie verschlechtert
[see Warnings and Precautions (
5.1), Adverse Reactions (
6.2), Drug Interactions (
7.1)].
10. Überdosierung
Mesalamin ist ein Aminosalicylat und zu den Symptomen einer Salicylat-Toxizität können Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Tachypnoe, Hyperpnoe, Tinnitus und neurologische Symptome (Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheit, Krampfanfälle) gehören. Eine schwere Vergiftung mit Salicylaten kann zu einem Ungleichgewicht des Elektrolyt- und Blut-pH-Werts und möglicherweise zu Schäden an Organen (z. B. Nieren und Leber) führen.
Es ist kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit Mesalamin bekannt. Im Falle einer akuten Überdosierung kann jedoch eine konventionelle Therapie gegen Salicylat-Toxizität von Vorteil sein und eine Dekontamination des Magen-Darm-Trakts umfassen, um eine weitere Absorption zu verhindern. Korrigieren Sie das Flüssigkeits- und Elektrolytungleichgewicht durch die Verabreichung einer geeigneten intravenösen Therapie und sorgen Sie für eine ausreichende Nierenfunktion.
Mesalamin ist ein pH-abhängiges Produkt mit verzögerter Freisetzung und dieser Faktor sollte bei der Behandlung einer vermuteten Überdosierung berücksichtigt werden.
11. Beschreibung der Mesalamin-Retardtabletten
Jede Mesalamin-Retardtablette, USP zur oralen Verabreichung, enthält 1,2 g 5-Aminosalicylsäure (5-ASA; Mesalamin), ein entzündungshemmendes Mittel. Mesalamin hat auch die chemische Bezeichnung 5-Amino-2-hydroxybenzoesäure und seine Strukturformel lautet:
Summenformel: C
7H
7NEIN
3
Molekulargewicht: 153,14
Die Tablette ist mit einem pH-abhängigen Polymerfilm überzogen, der bei oder über pH 6,8 normalerweise im terminalen Ileum zerfällt, wo dann die Freisetzung von Mesalamin aus dem Tablettenkern beginnt. Der Tablettenkern enthält Mesalamin mit hydrophilen und lipophilen Hilfsstoffen und sorgt für eine verlängerte Freisetzung von Mesalamin.
Die inaktiven Inhaltsstoffe von Mesalamin-Retardtabletten (USP) sind kolloidales Siliziumdioxid, Eisenoxid, Hypromellose, Magnesiumstearat, Methacrylsäure und Methylmethacrylat-Copolymer, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol, Natriumstärkeglykolat, Talk, Titandioxid, Triethylcitrat Prägetinte enthält Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid, Propylenglykol und Schellack.
Die von der FDA genehmigten Spezifikationen für Auflösungstests weichen von denen der USP ab.
12. Mesalamin-Retardtabletten – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Mesalamin ist nicht vollständig geklärt, es scheint jedoch eine topische entzündungshemmende Wirkung auf die Epithelzellen des Dickdarms zu haben. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa ist die Schleimhautproduktion von Arachidonsäure-Metaboliten sowohl über den Cyclooxygenase- als auch den Lipoxygenase-Weg erhöht, und es ist möglich, dass Mesalamin die Entzündung lindert, indem es die Cyclooxygenase blockiert und die Prostaglandinproduktion im Dickdarm hemmt.
12.3 Pharmakokinetik
Absorption
Die Gesamtabsorption von Mesalamin aus 2,4 g oder 4,8 g Mesalamin, die gesunden Probanden 14 Tage lang einmal täglich verabreicht wurden, betrug etwa 21 % bis 22 % der verabreichten Dosis.
Gammaszintigraphiestudien haben gezeigt, dass eine Einzeldosis von 1,2 g Mesalamin (eine Tablette) intakt durch den oberen Gastrointestinaltrakt nüchterner gesunder Probanden gelangte. Szintigraphische Bilder zeigten eine Spur radioaktiv markierten Tracers im Dickdarm, was darauf hindeutet, dass sich Mesalamin in dieser Region des Magen-Darm-Trakts verteilt hatte.
In einer Einzeldosisstudie wurden gesunden Probanden 1,2 g, 2,4 g und 4,8 g Mesalamin im nüchternen Zustand verabreicht. Die Plasmakonzentrationen von Mesalamin waren nach 2 Stunden nachweisbar und erreichten bei den untersuchten Dosen durchschnittlich nach 9 bis 12 Stunden ein Maximum. Die pharmakokinetischen Parameter variieren stark zwischen den Probanden (Tabelle 4).
Die systemische Mesalamin-Exposition, gemessen an der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC), war zwischen 1,2 g und 4,8 g Mesalamin etwas mehr als dosisproportional. Maximale Plasmakonzentrationen (C
max) Mesalamin erhöhte sich ungefähr dosisproportional zwischen 1,2 g und 2,4 g und unterproportional zwischen 2,4 g und 4,8 g Mesalamin, wobei der normalisierte Dosiswert bei 4,8 g im Durchschnitt 74 % des bei 2,4 g basierenden geometrischen Mittels darstellt .
Tabelle 4: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter für Mesalamin nach einmaliger Verabreichung von Mesalamin unter Nüchternbedingungen
|
Parameter* von Mesalamin |
Mesalamin 1,2 g (N=47) |
Mesalamin 2,4 g (N=48) |
Mesalamin 4,8 g (N=48) |
| AUC
0-t(ng⋅h/ml) |
9039 †(5054) |
20538 (12980) |
41434 (26640) |
| AUC
0-∞(ng⋅h/ml) |
9578 ‡(5214) |
21084 (13185) |
44775§ (30302) |
| C
max(ng/ml) |
857 (638) |
1595 (1484) |
2154 (1140) |
| T
max¶(H) |
9.0 #(4,0 bis 32,1) |
12,0 (4,0 bis 34,1) |
12,0 (4,0 bis 34,0) |
| T
Verzögerung¶(H) |
2,0 #(0 bis 8,0) |
2,0 (1,0 bis 4,0) |
2,0 (1,0 bis 4,0) |
| T
1/2(h) (Endphase) |
8.56 ‡(6.38) |
7.05 Þ(5.54) |
7.25 §(8.32) |
*Mit Ausnahme von Tmax und Tlag wird das arithmetische Mittel der Parameterwerte dargestellt.
†N=43,
‡N=27,
§N=36,
¶Median (min., max.),
#N=46,
ÞN=33
Lebensmitteleffekte
Die Verabreichung einer Einzeldosis von 4,8 g Mesalamin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer weiteren Verzögerung der Resorption, und 4 Stunden nach der Dosierung waren Plasmakonzentrationen von Mesalamin nachweisbar. Allerdings erhöhte eine fettreiche Mahlzeit die systemische Exposition von Mesalamin (mittlerer C).
max: um 91 % gestiegen; mittlere AUC: um 16 % erhöht im Vergleich zu den Ergebnissen im nüchternen Zustand. In den kontrollierten klinischen Studien wurde Mesalamin zusammen mit Nahrungsmitteln verabreicht
[see Dosage and Administration (
2)].
In einer pharmakokinetischen Einzel- und Mehrfachdosisstudie mit Mesalamin wurden 2,4 g oder 4,8 g einmal täglich zu Standardmahlzeiten an 28 gesunde Probanden pro Dosisgruppe verabreicht. Plasmakonzentrationen von Mesalamin waren nach 4 Stunden nachweisbar und erreichten 8 Stunden nach der Einzeldosis ihr Maximum. Der Steady State wurde im Allgemeinen 2 Tage nach der Dosierung erreicht. Die mittlere AUC im Steady State war nur geringfügig größer (1,1- bis 1,4-fach) als anhand der Pharmakokinetik einer Einzeldosis vorhersehbar.
Verteilung
Mesalamin ist bei einer Konzentration von 2,5 µg/ml zu etwa 43 % an Plasmaproteine gebunden.
Beseitigung
Stoffwechsel
Der einzige Hauptmetabolit von Mesalamin (5-Aminosalicylsäure) ist N-Acetyl-5-aminosalicylsäure. Seine Bildung wird durch N-Acetyltransferase (NAT)-Aktivität in den Leber- und Darmschleimhautzellen, hauptsächlich durch NAT-1, bewirkt.
Ausscheidung
Die Ausscheidung von Mesalamin erfolgt hauptsächlich über die Nieren nach der Metabolisierung zu N-Acetyl-5-aminosalicylsäure (Acetylierung); Allerdings kommt es auch zu einer begrenzten Ausscheidung des Ausgangsarzneimittels im Urin. Von den etwa 21 % bis 22 % der absorbierten Dosis wurden weniger als 8 % der Dosis nach 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden, verglichen mit mehr als 13 % bei N-Acetyl-5-aminosalicylsäure. Die mittlere renale Clearance (CL
R) bei Erwachsenen lag nach Einzeldosisgabe zwischen 1,8 l/h und 2,9 l/h und nach 14-tägiger Mehrfachgabe zwischen 5,5 l/h und 6,4 l/h. Die scheinbare terminale Halbwertszeit für Mesalamin und seinen Hauptmetaboliten nach Verabreichung von 2,4 g und 4,8 g Mesalamin betrug im Durchschnitt 7 bis 9 Stunden bzw. 8 bis 12 Stunden.
Die systemische Exposition bei erwachsenen Probanden korrelierte umgekehrt mit der Nierenfunktion, gemessen anhand der geschätzten Kreatinin-Clearance
[see Use in Specific Populations (
8.6)].
Spezifische Populationen
Geriatrische Patienten
In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie mit Mesalamin wurden 4,8 g im nüchternen Zustand 71 gesunden männlichen und weiblichen Probanden verabreicht (28 junge (18 bis 35 Jahre); 28 ältere (65 bis 75 Jahre); 15 ältere (>75 Jahre). )). Mit zunehmendem Alter kam es zu einer erhöhten systemischen Exposition (etwa das Zweifache bei C
max) zu Mesalamin und seinem Metaboliten N-Acetyl-5-aminosalicylsäure. Mit zunehmendem Alter kam es scheinbar zu einer langsameren Ausscheidung von Mesalamin, allerdings gab es große Unterschiede zwischen den Probanden.
Tabelle 5: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter für Mesalamin nach einmaliger Verabreichung von 4,8 g Mesalamin unter Fastenbedingungen an junge und ältere Probanden
|
Parameter von 5-ASA |
Junge Fächer (18 bis 35 Jahre) (N=28) |
Ältere Themen (65 bis 75 Jahre) (N=28) |
Ältere Themen (75 Jahre und älter) (N=15) |
| AUC
0-t(ng⋅h/ml) |
51570 (23870) |
73001 (42608) |
65820 (25283) |
| AUC
0-∞(ng⋅h/ml) |
58057* (22429) |
89612 †(40596) |
63067 ‡(22531) |
| C
max(ng/ml) |
2243 (1410) |
4999 (4381) |
4832 (4383) |
| T
max§(H) |
22,0 (5,98 bis 48,0) |
12,5 (4,00 bis 36,0) |
16,0 (4,00 bis 26,0) |
| T
Verzögerung§(H) |
2 (1 bis 6) |
2 (1 bis 4) |
2 (2 bis 4) |
| T
½(h), Endphase |
5,68* (2,83) |
9.68 †(7.47) |
8.67 ‡(5.84) |
| Renale Clearance (L/h) |
2,05 (1,33) |
2,04 (1,16) |
2,13 (1,20) |
Es werden Daten zum arithmetischen Mittel (SD) dargestellt, N = Anzahl der Probanden; 5-ASA = 5-Aminosalicylsäure
*N=15,
†N=16,
‡N=13,
§Median (Min.-Max.)
Pädiatrische Patienten
Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren, bei denen Colitis ulcerosa diagnostiziert wurde, kam es zu einer systemischen Exposition gegenüber Mesalamin, gemessen anhand der mittleren AUC
ssund C
max,ss,stieg dosisproportional zwischen 30 und 60 mg/kg/Tag Mesalamin und subproportional zwischen 60 und 100 mg/kg/Tag an. Die pharmakokinetischen Parameter wiesen eine mäßige bis hohe Variabilität zwischen den Probanden auf, wobei der CV% bei pädiatrischen Patienten zwischen 36 % und 52 % lag.
Die systemische Gesamtexposition von Mesalamin nach oraler Verabreichung von 4,8 g einmal täglich über 7 Tage bei einer begrenzten Anzahl von pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren (AUC-Bereich von 30.556 bis 50.388 ng⋅hr/ml, n=3) lag bei Ein ähnlicher Bereich wurde bei gesunden Erwachsenen (AUC von 41.434 ± 26.640 ng⋅hr/ml, n=48) nach Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet.
Die mittlere renale Clearance (CLR) von Mesalamin bei pädiatrischen Patienten (Bereich von etwa 5,0 bis 6,5 l/h) scheint der bei gesunden erwachsenen Probanden nach Mehrfachdosisgabe beobachteten ähnlich zu sein.
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
Die potenzielle Wirkung von Mesalamin (4,8 g einmal täglich verabreicht) auf die Pharmakokinetik von vier häufig verwendeten Antibiotika wurde bei gesunden Probanden untersucht. Die vier untersuchten Antibiotika und ihre Dosierungsschemata waren wie folgt: Amoxicillin (Einzeldosis von 500 mg), Ciprofloxacin XR (Einzeldosis von 500 mg), Metronidazol (750 mg zweimal täglich für 3,5 Tage) und Sulfamethoxazol/Trimethoprim (800 mg/160 mg). zweimal täglich für 3,5 Tage). Die Veränderung in C
maxund die AUC von Amoxicillin, Ciprofloxacin und Metronidazol betrugen bei gleichzeitiger Anwendung mit Mesalamin alle 3 % oder weniger. Es gab einen Anstieg von 12 % bei C
maxund ein Anstieg der AUC von Sulfamethoxazol um 15 %, wenn Sulfamethoxazol/Trimethoprim gleichzeitig mit Mesalamin verabreicht wurde. Die gleichzeitige Gabe von Mesalamin führte bei keinem der vier Antibiotika zu klinisch signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
In einer 104-wöchigen ernährungsbedingten Kanzerogenitätsstudie an CD-1-Mäusen war Mesalamin in Dosen von bis zu 2500 mg/kg/Tag nicht tumorerzeugend. Diese Dosis beträgt das 2,2-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche) von Mesalamin. Darüber hinaus wirkte Mesalamin in einer 104-wöchigen Karzinogenitätsstudie mit Wistar-Ratten in der Nahrung bis zu einer Dosis von 800 mg/kg/Tag nicht tumorerzeugend. Diese Dosis beträgt das 1,4-fache der empfohlenen menschlichen Dosis (basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche) von Mesalamin.
Mutagenese
Es wurden keine Hinweise auf Mutagenität beobachtet
in vitroAmes-Test oder ein
in vivoMaus-Mikrokerntest.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Bei oralen Dosen von Mesalamin bis zu 400 mg/kg/Tag (0,7-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche) wurden bei männlichen oder weiblichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsleistung beobachtet.
13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie
In Tierversuchen mit Mesalamin, einer 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie an Mäusen und 13-wöchigen und 52-wöchigen oralen Toxizitätsstudien an Ratten und Javaneraffen wurde gezeigt, dass die Niere das Hauptzielorgan der Mesalamin-Toxizität ist. Orale Tagesdosen von 2400 mg/kg bei Mäusen und 1150 mg/kg bei Ratten führten zu Nierenläsionen, einschließlich körniger und hyaliner Zylinder, tubulärer Degeneration, tubulärer Dilatation, Niereninfarkt, papillärer Nekrose, tubulärer Nekrose und interstitieller Nephritis. Bei Javaneraffen führten orale Tagesdosen von 250 mg/kg oder mehr zu Nephrose, Papillenödem und interstitieller Fibrose.
14. Klinische Studien
14.1 Erwachsene mit leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa
Induktion der Remission
Zwei ähnlich konzipierte, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien (Studie 1, NCT00503243 und Studie 2, NCT00548574) wurden an 517 erwachsenen Patienten mit leichter bis mittelschwerer aktiver Colitis ulcerosa durchgeführt. Die Studienpopulation bestand hauptsächlich aus Kaukasiern (80 %), hatte ein Durchschnittsalter von 42 Jahren (6 % waren 65 Jahre oder älter) und bestand zu etwa 50 % aus Männern. In beiden Studien wurden Mesalamin-Dosierungen von 2,4 g und 4,8 g einmal täglich über einen Zeitraum von 8 Wochen verabreicht, außer dass in Studie 1 die 2,4-g-Dosierung in zwei geteilten Dosen verabreicht wurde (d. h. 1,2 g zweimal täglich). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien bestand darin, den Prozentsatz der Patienten in Remission nach 8-wöchiger Behandlung in den Mesalamin-Behandlungsgruppen mit Placebo zu vergleichen. Eine Remission wurde definiert als ein Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UC-DAI) von ≤ 1, mit Werten von Null für rektale Blutungen und für die Stuhlfrequenz sowie einer Reduzierung des Sigmoidoskopie-Scores um 1 Punkt oder mehr gegenüber dem Ausgangswert.
In beiden Studien zeigten die Mesalamin-Dosierungen von 2,4 g und 4,8 g einmal täglich eine Überlegenheit gegenüber Placebo im primären Wirksamkeitsendpunkt (Tabelle 6). Beide Mesalamin-Dosierungen erbrachten auch konsistente Vorteile bei sekundären Wirksamkeitsparametern, einschließlich klinischer Verbesserung, klinischer Remission und sigmoidoskopischer Verbesserung. Beide Mesalamin-Dosierungen hatten ähnliche Wirksamkeitsprofile.
Tabelle 6: Anteil erwachsener Patienten mit leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa in Remission in Woche 8 in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Induktionsstudien
| Dosis |
Studie 1 (n=262) n/N (%) |
Studie 2 (n=255) n/N (%) |
| Mesalamin 2,4 g/Tag |
30/88 (34) |
34/84 (41) |
| Mesalamin 4,8 g/Tag |
26/89 (29) |
35/85 (41) |
| Placebo |
11/85 (13) |
19/86 (22) |
Aufrechterhaltung der Remission
Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktive Vergleichsstudie (Studie 3, NCT00151892) wurde an insgesamt 826 erwachsenen Patienten in Remission einer Colitis ulcerosa durchgeführt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 2,4 g Mesalamin oder zweimal täglich ein anderes Mesalamin-Produkt mit verzögerter Freisetzung, das 0,8 g verabreicht wurde. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 45 Jahren (8 % waren 65 Jahre oder älter), bestand zu 52 % aus Männern und bestand hauptsächlich aus Kaukasiern (64 %).
Die Aufrechterhaltung der Remission wurde mithilfe eines modifizierten UC-DAI bewertet. In dieser Studie basierte die Aufrechterhaltung der Remission auf der Aufrechterhaltung der endoskopischen Remission, definiert als ein modifizierter UC-DAI-Endoskopie-Subscore von ≤ 1. Ein Endoskopie-Subscore von 0 zeigte ein normales Schleimhautbild mit intaktem Gefäßmuster und ohne Bröckeligkeit oder Granulation. Für diese Studie wurde die Endoskopie-Score-Definition von 1 (leichte Erkrankung) so geändert, dass sie Erythem, vermindertes Gefäßmuster und minimale Körnigkeit umfassen kann; es konnte jedoch keine Bröckeligkeit einschließen.
Der Anteil der Patienten, die in dieser Studie mit 2,4 g Mesalamin einmal täglich eine Remission im 6. Monat aufrechterhielten (84 %), war ähnlich wie beim Vergleichspräparat (82 %).
14.2 Pädiatrische Patienten mit leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa mit einem Gewicht von mindestens 24 kg
Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie (NCT02093663) wurde an pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren mit leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Mesalamin zu bestimmen. Die Studie bestand aus zwei Behandlungsphasen, einer anfänglichen 8-wöchigen Phase und einer 26-wöchigen Phase. Die Gesamtpopulation bestand aus 105 Patienten, von denen 27 Patienten sowohl an der 8-wöchigen als auch an der 26-wöchigen Phase teilnahmen.
Jede Phase umfasste zwei Dosierungsarme und die Patienten wurden zu Beginn jeder Phase im Verhältnis 1:1 randomisiert, stratifiziert nach Körpergewichtsgruppen. Die Patienten erhielten in vier Gewichtsgruppen eine niedrige oder eine hohe gewichtsabhängige Dosierung von Mesalamin. Aufgrund der geringen Anzahl von Patienten in der Gruppe mit dem niedrigsten Körpergewicht (0 in der 8-wöchigen Phase und 3 in der 26-wöchigen Phase) wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Mesalamin bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 24 kg nicht nachgewiesen.
Für die erste 8-wöchige Phase kamen Patienten in Frage, wenn sie eine leichte bis mittelschwere aktive Colitis ulcerosa hatten, definiert durch den UC-DAI-Score von mindestens 4 mit einem endoskopischen Subscore von 2 oder 3.
Bei den 53 Patienten, die in der Anfangsphase aufgenommen wurden, betrugen das Durchschnittsalter und -gewicht 14 Jahre und 53 kg, der mittlere (SD) UC-DAI-Ausgangswert betrug 5,8 (1,8), 93 % waren Weiße und 59 % waren Männer . Der primäre Endpunkt wurde durch den partiellen UC-DAI von kleiner oder gleich 1 (mit rektaler Blutung gleich 0, Stuhlfrequenz kleiner oder gleich 1 und ärztlicher Gesamtbeurteilung) definiert [PGA] gleich 0). Von den 26 Patienten im empfohlenen Mesalamin-Dosierungsarm erreichten 65 % den primären Endpunkt nach 8-wöchiger Behandlung. Während der ersten 8-wöchigen Phase brachen weniger Patienten, die die empfohlene Mesalamin-Dosierung erhielten, aufgrund von Colitis ulcerosa aus der Studie ab (0/26, 0 %), verglichen mit Patienten, die eine niedrigere als die empfohlene Mesalamin-Dosierung erhielten (8/27, 30). %).
Patienten, die den primären Endpunkt nach 8 Wochen erreichten, waren berechtigt, die Behandlung in der 26-wöchigen Phase fortzusetzen. Patienten waren auch berechtigt, in die 26-wöchige Phase einzutreten, ohne an der 8-wöchigen Phase teilgenommen zu haben, wenn sie einen UC-DAI-Score von kleiner oder gleich 2 mit einem endoskopischen Subscore von 0 oder 1 hatten (modifiziert, um Bröckeligkeit auszuschließen).
In der 26-wöchigen Phase wurden 87 Patienten aufgenommen. Das Durchschnittsalter und -gewicht der Patienten betrug 14 Jahre und 54 kg; 97 % waren weiß und 55 % weiblich. Von den 42 Patienten im empfohlenen Mesalamin-Dosierungsarm erreichten 55 % den primären Endpunkt, der genauso definiert wurde wie in der 8-wöchigen Phase. In der 26-wöchigen Phase war der Arm mit einer höheren als der empfohlenen Mesalamin-Dosierung nicht wirksamer und wird nicht empfohlen
[see Dosage and Administration (
2)]
.
Andere Endpunkte
Es wurde eine klinische Remission bestimmt, die durch einen Mayo-Subscore für die Stuhlhäufigkeit von 0 oder 1, einen Mayo-Subscore für rektale Blutungen von 0 und einen Mayo-Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 (modifiziert, um Bröckeligkeit auszuschließen) oder 0 auf dem UC-DAI definiert ist für Patienten mit verfügbarer endoskopischer Beurteilung nach Abschluss der 26-wöchigen Phase. Bei Patienten ohne endoskopische Daten in Woche 26 wurde davon ausgegangen, dass sie keine klinische Remission erreicht hatten. Von den 42 Patienten im empfohlenen Mesalamin-Dosierungsarm erreichten 36 % eine klinische Remission. Die klinische Remission konnte in der ersten 8-wöchigen Phase nicht beurteilt werden, da zu wenige Patienten einer Endoskopie unterzogen wurden.
16. Wie werden Mesalamin-Retardtabletten geliefert?
Mesalamin-Retardtabletten, USP, sind als rotbraune, ovale, magensaftresistente Tabletten mit 1,2 g Mesalamin erhältlich. Auf einer Seite ist „M19“ in schwarzer Farbe aufgedruckt und auf der anderen Seite ist es unbedruckt. Lieferbar in:
HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss mit 120 Tabletten mit verzögerter Freisetzung NDC 31722-043-12
HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss mit 500 Tabletten mit verzögerter Freisetzung NDC 31722-043-05
Bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature].
17. Informationen zur Patientenberatung
Nierenfunktionsstörung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Mesalamin-Retardtabletten ihre Nierenfunktion beeinträchtigen können, insbesondere wenn bei ihnen eine Nierenfunktionsstörung bekannt ist oder nephrotoxische Arzneimittel eingenommen werden. Während der Therapie wird eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion durchgeführt. Weisen Sie die Patienten an, alle von ihrem Arzt angeordneten Blutuntersuchungen durchzuführen
[see Warnings and Precautions (
5.1)].
Mesalamin-induziertes akutes Intoleranzsyndrom und andere Überempfindlichkeitsreaktionen
Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme von Mesalamin-Retardtabletten abzubrechen und sich an ihren Arzt zu wenden, wenn bei ihnen neue oder sich verschlimmernde Symptome eines akuten Unverträglichkeitssyndroms (Krämpfe, Bauchschmerzen, blutiger Durchfall, Fieber, Kopfschmerzen und Hautausschlag) oder andere Symptome auftreten, die auf eine Mesalamin-Retardtablette hinweisen. induzierte Überempfindlichkeit
[see Warnings and Precautions (
5.2,
5.3)].
Leberversagen
Raten Sie Patienten mit bekannter Lebererkrankung, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn bei ihnen Anzeichen oder Symptome einer Verschlechterung der Leberfunktion auftreten
[see Warnings and Precautions (
5.4)].
Schwere kutane Nebenwirkungen
Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerer kutaner Nebenwirkungen. Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme von Mesalamin-Retardtabletten abzubrechen und sich beim ersten Auftreten einer schweren kutanen Nebenwirkung oder eines anderen Anzeichens einer Überempfindlichkeit an ihren Arzt zu wenden
[see Warnings and Precautions (
5.5)].
Obstruktion des oberen Gastrointestinaltrakts
Weisen Sie Patienten an, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn bei ihnen Anzeichen und Symptome einer Obstruktion des oberen Gastrointestinaltrakts auftreten
[see Warnings and Precautions (
5.6)].
Lichtempfindlichkeit
Weisen Sie Patienten mit bereits bestehenden Hauterkrankungen an, sich nicht der Sonne auszusetzen, schützende Kleidung zu tragen und im Freien ein Breitband-Sonnenschutzmittel zu verwenden
[see Warnings and Precautions (
5.7)].
Nephrolithiasis
Weisen Sie die Patienten an, während der Behandlung ausreichend Flüssigkeit zu trinken, um das Risiko der Bildung von Nierensteinen zu minimieren, und wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie Anzeichen oder Symptome eines Nierensteins bemerken (z. B. starke Seiten- oder Rückenschmerzen, Blut im Urin). )
[see Warnings and Precautions (
5.8)].
Bluterkrankungen
Informieren Sie ältere Patienten und diejenigen, die Azathioprin oder 6-Mercaptopurin einnehmen, über das Risiko von Bluterkrankungen und die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung des gesamten Blutbildes und der Thrombozytenzahl während der Therapie. Weisen Sie die Patienten an, alle von ihrem Arzt angeordneten Blutuntersuchungen durchzuführen
[see Drug Interactions (
7.2), Use in Specific Populations (
8.5)].
Verwaltung
Weisen Sie die Patienten an:
• Schlucken Sie Mesalamin-Retardtabletten im Ganzen. nicht spalten oder zerdrücken.
• Nehmen Sie Mesalamin-Retardtabletten zusammen mit einer Mahlzeit ein
[see Clinical Pharmacology (
12.3)].
•Während der Einnahme von Mesalamin-Retardtabletten kann sich der Urin rötlich-braun verfärben, wenn er mit Oberflächen oder mit hypochlorithaltigem Bleichmittel behandeltem Wasser in Kontakt kommt. Wenn Sie eine Verfärbung des Urins beobachten, raten Sie den Patienten, ihren Urinfluss zu beobachten. Melden Sie sich nur dann beim Arzt, wenn sich der Urin beim Verlassen des Körpers verfärbt, bevor er mit einer Oberfläche oder Wasser in Kontakt kommt (z. B. in der Toilette).
• Trinken Sie ausreichend Flüssigkeit
[see Warnings and Precautions (
5.8)].
Hergestellt für:
Camber Pharmaceuticals, Inc.
Piscataway, NJ 08854
Von: Annora Pharma Pvt. GmbH.
Sangareddy – 502313,
Telangana, Indien
Überarbeitet: 01/2024
VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD
Mesalamin-Tabletten mit verzögerter Freisetzung, USP 1,2 g – Behälteretikett – 120er-Zählung
| MESALAMIN Mesalamin-Tablette, verzögerte Freisetzung |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Etikettierer – Camber Pharmaceuticals, Inc. (826774775) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Annora Pharma Private Limited | 650980746 | Analyse(31722-043), Herstellung(31722-043) | |
- Welche 7 Nebenwirkungen von Mesalamin sind zu beachten?