Metronidazol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Informationen zur Patientenberatung
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Klinische Studien
- Verweise
WARNUNG
Metronidazol hat sich bei Mäusen und Ratten als krebserregend erwiesen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN). Eine unnötige Einnahme des Arzneimittels sollte vermieden werden. Die Verwendung sollte den in der Beschreibung beschriebenen Bedingungen vorbehalten sein INDIKATIONEN UND VERWENDUNG Abschnitt unten.
Beschreibung der verlängerten Freisetzung von Metronidazol
Metronidazol-Retardtabletten sind eine orale Formulierung des synthetischen antimikrobiellen Nitroimidazol-Wirkstoffs 2-Methyl-5-nitro-1H-Imidazol-1-ethanol, das die folgende Strukturformel aufweist:
Metronidazol-Retardtabletten, 750 mg, enthalten 750 mg Metronidazol, USP. Zu den inaktiven Inhaltsstoffen gehören Laktosemonohydrat, 30-prozentige Polyacrylatdispersion, Povidon, Magnesiumstearat, Polysorbat 80, Hypromellose, Titandioxid, Polydextrose, Triacetin, Polyethylenglykol und Eisenoxidgelb.
Metronidazol mit verlängerter Freisetzung – Klinische Pharmakologie
Absorption
Die Verteilung von Metronidazol im Körper ist bei oraler und intravenöser Darreichungsform ähnlich.
Metronidazol-Retardtabletten, 750-mg-Tabletten enthalten 750 mg Metronidazol in einer Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, die eine einmal tägliche Dosierung ermöglicht. Die Steady-State-Pharmakokinetik wurde bei 24 gesunden erwachsenen weiblichen Probanden mit einem mittleren ± SD-Alter von 28,8 ± 8,8 Jahren (Bereich: 19 bis 46) bestimmt.2 Die pharmakokinetischen Parameter von Metronidazol nach Verabreichung von 750 mg Metronidazol-Retardtabletten unter Nahrungs- und Nüchternbedingungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Metronidazol nach 750 mg Metronidazol-Retardtabletten einmal täglich über 7 Tage
|
Parameter |
Metronidazol-Retardtabletten, 750 mg täglich Mittelwert ± SD (N=24) |
|
| gefüttert |
gefastet |
|
| AUC(0–24) (μg·h/ml) | 211 ± 60 | 198 ± 75,3 |
| Cmax (μg/ml) | 19,4 ± 4,7 | 12,5 ± 4,8 |
| CMindest (μg/ml) | 3,4 ± 2 | 4,2 ± 2,2 |
| Tmax (Stunden) | 4,6 ± 2,4 | 6,8 ± 2,8 |
| T½ (Stunden) | 7,4 ± 1,6 | 8,7 ± 2,2 |
Im Vergleich zum Nüchternzustand ist die Geschwindigkeit der Metronidazol-Absorption aus der Retardtablette im Nahrungszustand erhöht, was zu einer Veränderung der Eigenschaften der Retardtablette führt.
Verteilung
Metronidazol ist der Hauptbestandteil, der im Plasma vorkommt, wobei auch geringere Mengen an Metaboliten vorhanden sind. Weniger als 20 % des zirkulierenden Metronidazols sind an Plasmaproteine gebunden. Metronidazol kommt in Liquor, Speichel und Muttermilch in ähnlichen Konzentrationen vor wie im Plasma. Auch im Eiter von Leberabszessen wurden bakterizide Konzentrationen von Metronidazol nachgewiesen.
Stoffwechsel/Ausscheidung
Der Hauptausscheidungsweg von Metronidazol und seinen Metaboliten erfolgt über den Urin (60 % bis 80 % der Dosis), wobei die fäkale Ausscheidung 6 % bis 15 % der Dosis ausmacht. Die im Urin erscheinenden Metaboliten entstehen hauptsächlich durch Seitenkettenoxidation [1-(ß-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole and 2-methyl-5-nitroimidazole-1-yl-acetic acid] und Glucuronid-Konjugation, wobei unverändertes Metronidazol etwa 20 % der Gesamtmenge ausmacht. Sowohl die Ausgangsverbindung als auch der Hydroxylmetabolit besitzen in vitro antimikrobielle Aktivität.
Die renale Clearance von Metronidazol beträgt etwa 10 ml/min/1,73 m2. 1Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Metronidazol beträgt bei gesunden Probanden acht Stunden.
Nierenfunktionsstörung
Eine verminderte Nierenfunktion verändert die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von Metronidazol nicht.
Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD; CLCR=8,1 ± 9,1 ml/min) und die eine einzelne intravenöse Infusion von 500 mg Metronidazol erhielten, zeigten keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik von Metronidazol, wiesen jedoch im Vergleich zu gesunden Patienten eine zweifach höhere Cmax von Hydroxymetronidazol und eine fünffach höhere Cmax von Metronidazolacetat auf Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLCR=126±16 ml/min). Aufgrund der möglichen Akkumulation von Metronidazol-Metaboliten bei ESRD-Patienten wird daher eine Überwachung auf Metronidazol-assoziierte unerwünschte Ereignisse empfohlen (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN).
Wirkung der Dialyse
Nach einer einzelnen intravenösen Infusion oder einer oralen Dosis von 500 mg Metronidazol wurde die Clearance von Metronidazol bei ESRD-Patienten untersucht, die sich einer Hämodialyse oder einer kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (CAPD) unterzogen. Eine 4 bis 8 Stunden dauernde Hämodialysesitzung entfernte 40 % bis 65 % der verabreichten Metronidazol-Dosis, abhängig von der Art der verwendeten Dialysatormembran und der Dauer der Dialysesitzung. Wenn die Verabreichung von Metronidazol nicht von der Dialysesitzung getrennt werden kann, sollte eine Ergänzung der Metronidazol-Dosis nach der Hämodialyse in Betracht gezogen werden (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG). Eine 7,5-stündige Peritonealdialyse-Sitzung entfernte etwa 10 % der verabreichten Metronidazol-Dosis. Bei ESRD-Patienten, die sich einer CAPD unterziehen, ist keine Anpassung der Metronidazol-Dosis erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 500 mg Metronidazol beträgt die mittlere AUC24 Die Dosis von Metronidazol war bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung um 114 % und bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) und mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung um 54 % bzw. 53 % höher im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Bei diesen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kam es zu keinen signifikanten Veränderungen der AUC24 von Hydroxyl-Metronidazol. Metronidazol-Retardtabletten sollten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht verabreicht werden, es sei denn, es wird angenommen, dass der Nutzen bei diesen Patienten die Risiken überwiegt. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, die die übliche empfohlene Dosis einer Metronidazol-Retardtablette erhalten, sollten auf Metronidazol-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN Und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Geriatrische Patienten
Nach einer oralen oder intravenösen Einzeldosis von 500 mg Metronidazol hatten Personen über 70 Jahre ohne offensichtliche Nieren- oder Leberfunktionsstörung eine um 40 % bis 80 % höhere mittlere AUC von Hydroxymetronidazol (aktiver Metabolit), ohne erkennbaren Anstieg des Mittelwerts AUC von Metronidazol (Ausgangsverbindung) im Vergleich zu jungen gesunden Kontrollpersonen unter 40 Jahren. Bei geriatrischen Patienten wird eine Überwachung auf Metronidazol-assoziierte unerwünschte Ereignisse empfohlen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
Pädiatrische Patienten
In einer Studie schien es bei Neugeborenen zu einer verminderten Fähigkeit zur Ausscheidung von Metronidazol zu kommen. Die in den ersten drei Lebenstagen gemessene Eliminationshalbwertszeit stand im umgekehrten Verhältnis zum Gestationsalter. Bei Säuglingen, deren Gestationsalter zwischen 28 und 40 Wochen lag, lag die entsprechende Eliminationshalbwertszeit zwischen 109 und 22,5 Stunden.
Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Metronidazol, ein Nitroimidazol, übt in einer anaeroben Umgebung eine antibakterielle Wirkung gegen die meisten obligaten Anaerobier aus. Sobald Metronidazol durch passive Diffusion in den Organismus gelangt und im Zytoplasma anfälliger anaerober Bakterien aktiviert wird, wird es reduziert; Dieser Prozess umfasst intrazelluläre Elektronentransportproteine wie Ferredoxin, die Übertragung eines Elektrons auf die Nitrogruppe des Metronidazols und die Bildung eines kurzlebigen freien Nitroso-Radikals. Aufgrund dieser Veränderung des Metronidazol-Moleküls wird ein Konzentrationsgradient erzeugt und aufrechterhalten, der den intrazellulären Transport des Arzneimittels fördert. Die reduzierte Form von Metronidazol und freie Radikale können mit der DNA interagieren, was zur Hemmung der DNA-Synthese und zum DNA-Abbau führt, was zum Absterben von Bakterien führt. Der genaue Wirkmechanismus von Metronidazol ist unklar.
Widerstand
Gegen Metronidazol besteht die Möglichkeit einer Resistenzentwicklung.
Die Resistenz kann auf mehrere Mechanismen zurückzuführen sein, zu denen eine verringerte Aufnahme des Arzneimittels, eine veränderte Reduktionseffizienz, eine Überexpression der Effluxpumpen, eine Inaktivierung des Arzneimittels und/oder eine erhöhte Reparatur von DNA-Schäden gehören.
Metronidazol besitzt keine klinisch relevante Aktivität gegen fakultative Anaerobier oder obligate Aerobier.
Antimikrobielle Aktivität
Bakteroides Spezies
Gardnerella vaginalis
Mobiluncus Spezies
Peptostreptokokken Spezies
Anfälligkeitstests
Spezifische Informationen zu den Interpretationskriterien für Empfindlichkeitstests und den damit verbundenen Testmethoden und Qualitätskontrollstandards, die von der FDA für dieses Arzneimittel anerkannt sind, finden Sie unter:
Indikationen und Verwendung für Metronidazol Extended Release
Bakterielle Vaginose (BV). Metronidazol-Retardtabletten zu 750 mg sind zur Behandlung von BV bei nicht schwangeren Frauen indiziert.
Um die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien zu reduzieren und die Wirksamkeit von Metronidazol-Retardtabletten und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollten Metronidazol-Retardtabletten nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen verwendet werden, bei denen nachgewiesenermaßen oder der starke Verdacht besteht, dass sie durch anfällige Bakterien verursacht werden . Wenn Informationen zur Kultur und Anfälligkeit verfügbar sind, sollten diese bei der Auswahl oder Änderung der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. Liegen solche Daten nicht vor, können lokale Epidemiologie und Anfälligkeitsmuster zur empirischen Therapieauswahl beitragen.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit
Metronidazol-Retardtabletten mit 750 mg sind bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Metronidazol oder andere Nitroimidazol-Derivate kontraindiziert.
Psychotische Reaktion mit Disulfiram
Die Einnahme von oralem Metronidazol ist bei alkoholkranken Patienten, die gleichzeitig Disulfiram einnahmen, mit psychotischen Reaktionen verbunden. Verabreichen Sie Metronidazol nicht an Patienten, die innerhalb der letzten zwei Wochen Disulfiram eingenommen haben (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten).
Interaktion mit Alkohol
Die Einnahme von oralem Metronidazol ist mit einer Disulfiram-ähnlichen Reaktion auf Alkohol verbunden, einschließlich Bauchkrämpfen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Hitzewallungen. Unterbrechen Sie den Konsum von Alkohol oder Produkten, die Propylenglykol enthalten, während und für mindestens drei Tage nach der Therapie mit Metronidazol (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten).
Cockayne-Syndrom
Metronidazol-Retardtabletten mit 750 mg sind bei Patienten mit Cockayne-Syndrom kontraindiziert. Nach Beginn der Behandlung mit Metronidazol wurde bei Patienten mit Cockayne-Syndrom über schwere irreversible Hepatotoxizität/akutes Leberversagen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe). NEBENWIRKUNGEN).
Warnungen
Auswirkungen auf das zentrale und periphere Nervensystem
Enzephalopathie und periphere Neuropathie: Unter Metronidazol wurden Fälle von Enzephalopathie und peripherer Neuropathie (einschließlich Optikusneuropathie) berichtet.
Über Enzephalopathie wurde im Zusammenhang mit einer Kleinhirntoxizität berichtet, die durch Ataxie, Schwindel und Dysarthrie gekennzeichnet war. Im MRT beobachtete ZNS-Läsionen wurden in Berichten über Enzephalopathie beschrieben. ZNS-Symptome sind im Allgemeinen innerhalb von Tagen bis Wochen nach Absetzen von Metronidazol reversibel. Im MRT beobachtete ZNS-Läsionen wurden ebenfalls als reversibel beschrieben.
Es wurde über periphere Neuropathie, hauptsächlich sensorischer Art, berichtet, die durch Taubheitsgefühl oder Parästhesien einer Extremität gekennzeichnet ist.
Bei mit Metronidazol behandelten Patienten wurde über Krampfanfälle berichtet.
Aseptische Meningitis: Unter Metronidazol wurden Fälle von aseptischer Meningitis berichtet. Die Symptome können innerhalb weniger Stunden nach der Dosisverabreichung auftreten und klingen im Allgemeinen nach Absetzen der Metronidazol-Therapie ab.
Das Auftreten abnormaler neurologischer Anzeichen und Symptome erfordert eine sofortige Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der Fortsetzung der Therapie (siehe NEBENWIRKUNGEN).
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
Leberfunktionsstörung
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verstoffwechseln Metronidazol langsam, was zu einer Anreicherung von Metronidazol im Plasma führt. Metronidazol-Retardtabletten sollten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht verabreicht werden, es sei denn, es wird angenommen, dass der Nutzen bei diesen Patienten die Risiken überwiegt. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit Leberfunktionsstörung, die die übliche empfohlene Dosis Metronidazol-Retardtabletten erhalten, sollten auf Metronidazol-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden (siehe). KLINISCHE PHARMAKOLOGIE Und DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium können Metronidazol und seine Metaboliten langsam im Urin ausscheiden, was zu einer erheblichen Anreicherung von Metronidazol-Metaboliten führt. Es wird empfohlen, auf Metronidazol-assoziierte unerwünschte Ereignisse zu achten (siehe). KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
Pilz-Superinfektionen
Bekannte oder bisher unerkannte Candidiasis können während der Therapie mit Metronidazol deutlichere Symptome hervorrufen und erfordern eine Behandlung mit einem Candidiasis-Mittel.
Anwendung bei Patienten mit Blutdyskrasien
Metronidazol ist ein Nitroimidazol und sollte bei Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutdyskrasie mit Vorsicht angewendet werden. Während der Verabreichung wurde eine leichte Leukopenie beobachtet; In klinischen Studien wurden jedoch keine anhaltenden hämatologischen Anomalien beobachtet, die auf Metronidazol zurückzuführen sind. Vor und nach der Therapie werden Gesamt- und Differenzleukozytenzahlen empfohlen.
Arzneimittelresistente Bakterien und Parasiten
Die Verschreibung von Metronidazol-Retardtabletten ohne nachgewiesene oder dringend vermutete bakterielle Infektion oder ohne prophylaktische Indikation bringt für den Patienten wahrscheinlich keinen Nutzen und erhöht das Risiko der Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien und Parasiten.
Informationen für Patienten
Interaktion mit Alkohol
Unterbrechen Sie den Konsum von alkoholischen Getränken oder Produkten, die Propylenglykol enthalten, während Sie Metronidazol einnehmen und mindestens drei Tage danach, da es zu Bauchkrämpfen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Hitzewallungen kommen kann (siehe). KONTRAINDIKATIONEN Und VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten).
Behandlung bakterieller Infektionen
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Metronidazol-Retardtabletten nur zur Behandlung bakterieller Infektionen verwendet werden sollten. Metronidazol-Retardtabletten behandeln keine Virusinfektionen (z. B. Erkältungen). Wenn Metronidazol-Retardtabletten zur Behandlung einer bakteriellen Infektion verschrieben werden, sollten die Patienten darüber informiert werden, dass sie sich zwar zu Beginn der Therapie häufig besser fühlen, das Medikament jedoch genau nach Anweisung eingenommen werden sollte. Das Auslassen von Dosen oder das Nichtabschließen der gesamten Therapie kann (1) die Wirksamkeit der sofortigen Behandlung verringern und (2) die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Bakterien Resistenzen entwickeln und in Zukunft nicht mehr mit Metronidazol-Retardtabletten behandelt werden können.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Disulfiram
Bei alkoholkranken Patienten, die gleichzeitig Metronidazol und Disulfiram einnahmen, wurde über psychotische Reaktionen berichtet. Metronidazol sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die innerhalb der letzten 2 Wochen Disulfiram eingenommen haben (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
Alkoholische Getränke
Bauchkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Hitzewallungen können auftreten, wenn während oder nach der Metronidazol-Therapie alkoholische Getränke oder Produkte, die Propylenglykol enthalten, konsumiert werden (siehe). KONTRAINDIKATIONEN).
Warfarin und andere orale Antikoagulanzien
Es wurde berichtet, dass Metronidazol die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen oralen Cumarin-Antikoagulanzien verstärkt, was zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit führt. Wenn Metronidazol 375 Kapseln Patienten unter dieser Art von Antikoagulanzientherapie verschrieben wird, sollten Prothrombinzeit und INR sorgfältig überwacht werden.
Lithium
Bei Patienten, die mit relativ hohen Lithiumdosen stabilisiert wurden, wurde eine Kurzzeittherapie mit Metronidazol mit einem Anstieg des Serumlithiums und in einigen Fällen mit Anzeichen einer Lithiumtoxizität in Verbindung gebracht. Die Serum-Lithium- und Serum-Kreatinin-Spiegel sollten einige Tage nach Beginn der Metronidazol-Behandlung ermittelt werden, um einen Anstieg festzustellen, der den klinischen Symptomen einer Lithiumvergiftung vorausgehen könnte.
Busulfan
Es wurde berichtet, dass Metronidazol die Busulfan-Plasmakonzentrationen erhöht, was zu einem erhöhten Risiko einer schweren Busulfan-Toxizität führen kann. Metronidazol sollte nicht gleichzeitig mit Busulfan verabreicht werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko. Wenn keine therapeutischen Alternativen zu Metronidazol verfügbar sind und eine gleichzeitige Anwendung mit Busulfan medizinisch erforderlich ist, sollte eine häufige Überwachung der Busulfan-Plasmakonzentration durchgeführt und die Busulfan-Dosis entsprechend angepasst werden.
Medikamente, die CYP450-Enzyme hemmen
Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die die mikrosomale Leberenzymaktivität verringern, wie z. B. Cimetidin, kann die Halbwertszeit verlängern und die Plasma-Clearance von Metronidazol verringern.
Medikamente, die CYP450-Enzyme induzieren
Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die mikrosomale Leberenzyme induzieren, wie z. B. Phenytoin oder Phenobarbital, kann die Elimination von Metronidazol beschleunigen, was zu verringerten Plasmaspiegeln führt; Es wurde über eine beeinträchtigte Phenytoin-Clearance berichtet.
Medikamente, die das QT-Intervall verlängern
Es wurde über eine QT-Verlängerung berichtet, insbesondere wenn Metronidazol zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wurde, die möglicherweise das QT-Intervall verlängern.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests
Metronidazol kann bestimmte Arten der Bestimmung von Serumchemiewerten beeinträchtigen, wie z. B. Aspartataminotransferase (AST, SGOT), Alaninaminotransferase (ALT, SGPT), Laktatdehydrogenase (LDH), Triglyceride und Glucosehexokinase. Es können Werte von Null beobachtet werden. Alle Tests, bei denen über Störungen berichtet wurde, beinhalten eine enzymatische Kopplung des Tests an die Oxidations-Reduktion von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD).+⇄NADH). Die Interferenz ist auf die Ähnlichkeit der Absorptionspeaks von NADH (340 nm) und Metronidazol (322 nm) bei pH 7 zurückzuführen.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In mehreren Studien mit Metronidazol an Ratten und Mäusen, jedoch nicht an Hamstern, wurden Tumoren festgestellt, die Leber, Lunge, Brustdrüse und Lymphgewebe befallen.
Lungentumoren wurden in allen sechs berichteten Studien an Mäusen beobachtet, einschließlich einer Studie, in der den Tieren intermittierende Dosen verabreicht wurden (Verabreichung nur alle vier Wochen). Bei männlichen Mäusen, die mit etwa 1500 mg/m behandelt wurden, kam es vermehrt zu bösartigen Lebertumoren2 (etwa das Dreifache der empfohlenen Tagesdosis, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche). Bösartige Lymphome und Lungenneoplasien nehmen ebenfalls zu, wenn Mäusen das Medikament lebenslang verabreicht wird. Brust- und Lebertumoren traten bei weiblichen Ratten, denen oral Metronidazol verabreicht wurde, im Vergleich zu gleichzeitigen Kontrollen häufiger auf. Es wurden zwei lebenslange Tumorentstehungsstudien an Hamstern durchgeführt, die sich als negativ erwiesen.
Metronidazol hat eine mutagene Aktivität gezeigt in vitro Testsysteme einschließlich des Ames-Tests. Studien an Säugetieren in vivo konnten kein Potenzial für genetische Schäden nachgewiesen werden.
Metronidazol hatte bei männlichen Ratten bei Dosen von bis zu 400 mg/kg/Tag (ungefähr das Fünffache der empfohlenen Dosis basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche) über 28 Tage keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Hodenfunktion. Ratten, die 6 Wochen oder länger mit der gleichen Dosis behandelt wurden, waren jedoch unfruchtbar und zeigten eine schwere Degeneration des Samenepithels in den Hoden sowie einen deutlichen Rückgang der Anzahl der testikulären und epididymalen Spermien. Die Fruchtbarkeit wurde bei den meisten Ratten nach einer achtwöchigen, drogenfreien Erholungsphase wiederhergestellt.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen:
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zu Metronidazol-Retardtabletten bei schwangeren Frauen vor. Es liegen veröffentlichte Daten aus Fall-Kontroll-Studien, Kohortenstudien und 2-Meta-Analysen vor, die mehr als 5000 schwangere Frauen umfassen, die während der Schwangerschaft Metronidazol eingenommen haben. Viele Studien umfassten Expositionen im ersten Trimester. Eine Studie zeigte ein erhöhtes Risiko für Lippenspalten mit oder ohne Gaumenspalte bei Säuglingen, die Metronidazol ausgesetzt waren in utero; Dieser Befund wurde jedoch nicht bestätigt. Darüber hinaus wurden mehr als zehn randomisierte, placebokontrollierte klinische Studien mit mehr als 5.000 schwangeren Frauen durchgeführt, um den Einsatz einer Antibiotikabehandlung (einschließlich Metronidazol) bei bakterieller Vaginose auf die Häufigkeit von Frühgeburten zu untersuchen. Die meisten Studien zeigten kein erhöhtes Risiko für angeborene Anomalien oder andere ungünstige Folgen für den Fötus nach einer Metronidazol-Exposition während der Schwangerschaft. Drei Studien, die durchgeführt wurden, um das Krebsrisiko bei Säuglingen nach Metronidazol-Exposition während der Schwangerschaft zu bewerten, zeigten kein erhöhtes Risiko; Die Fähigkeit dieser Studien, ein solches Signal zu erkennen, war jedoch begrenzt.
Metronidazol passiert die Plazentaschranke und seine Auswirkungen auf die Organogenese des menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Reproduktionsstudien wurden an Ratten, Kaninchen und Mäusen in Dosen durchgeführt, die etwa dem Vierfachen der empfohlenen menschlichen Dosis entsprachen, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche. Es gab keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus durch Metronidazol.
Stillende Mutter
Metronidazol kommt in der Muttermilch in Konzentrationen vor, die den mütterlichen Serumspiegeln ähneln, und die Serumspiegel bei Säuglingen können nahe an den therapeutischen Spiegeln bei Säuglingen liegen oder mit diesen vergleichbar sein. Aufgrund der potenziellen tumorerzeugenden Wirkung von Metronidazol in Studien an Mäusen und Ratten sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Einnahme des Arzneimittels unterbrochen werden soll. Alternativ kann sich eine stillende Mutter dafür entscheiden, Muttermilch für die Dauer der Metronidazol-Therapie und 24 Stunden nach Therapieende abzupumpen und zu entsorgen und ihr Kind mit Muttermilch oder Säuglingsnahrung zu füttern.
Geriatrischer Einsatz
Bei geriatrischen Patienten wird eine Überwachung auf Metronidazol-assoziierte unerwünschte Ereignisse empfohlen (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, VORSICHTSMASSNAHMEN). Eine verminderte Leberfunktion bei geriatrischen Patienten kann zu erhöhten Metronidazol-Konzentrationen führen, die eine Anpassung der Metronidazol-Dosierung erforderlich machen können (siehe). DOSIERUNG UND ANWENDUNG).
Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Metronidazol-Retardtabletten zu 750 mg bei der Behandlung von bakterieller Vaginose bei Frauen nach der Menarchie wurde anhand der Extrapolation klinischer Studiendaten erwachsener Frauen nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Metronidazol-Retardtabletten zu 750 mg bei Frauen vor der Menarchie wurde nicht nachgewiesen.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
In zwei multizentrischen klinischen Studien erhielten insgesamt 270 Patienten 7 Tage lang einmal täglich 750 mg Metronidazol-Retardtabletten oral, und 287 wurden 7 Tage lang mit einem Vergleichsmittel behandelt, das einmal täglich intravaginal verabreicht wurde (siehe KLINISCHE STUDIEN).3,4
Die meisten unerwünschten Ereignisse wurden als leicht oder mittelschwer beschrieben. Von den Patienten, die Metronidazol-Retardtabletten einnahmen und über Kopfschmerzen berichteten, hielten 10 % diese für schwerwiegend, und weniger als 2 % der gemeldeten Übelkeitsepisoden galten als schwerwiegend. Metallischer Geschmack wurde von 9 % der Patienten berichtet, die Metronidazol-Retardtabletten einnahmen.
Unerwünschte Ereignisse, die unabhängig von der Kausalität der Behandlung mit einer Inzidenz von ≥ 2 % für beide Behandlungsgruppen gemeldet wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Nebenwirkungen
(≥2 % Inzidenzrate) – unabhängig von der Behandlungskausalität
| Metronidazol-Retardtabletten 7 Tage (N=267) |
Vaginale Vorbereitung (N=285) |
|
|---|---|---|
| Kopfschmerzen | 48 (18 %) | 44 (15 %) |
| Vaginitis | 39 (15 %) | 32 (12 %) |
| Brechreiz | 28 (10 %) | 8 (3 %) |
| Geschmacksperversion (metallischer Geschmack) | 23 (9%) | 1 (0 %) |
| Infektion bakteriell | 19 (7%) | 17 (6%) |
| Grippeähnliche Symptome | 17 (6%) | 20 (7%) |
| Pruritus im Genitalbereich | 14 (5 %) | 25 (9 %) |
| Bauchschmerzen | 10 (4 %) | 13 (5 %) |
| Schwindel | 11 (4 %) | 3 (1 %) |
| Durchfall | 11 (4 %) | 3 (1 %) |
| Infektionen der oberen Atemwege | 11 (4 %) | 10 (4 %) |
| Rhinitis | 12 (4%) | 10 (4 %) |
| Sinusitis | 7 (3 %) | 6 (2 %) |
| Urin abnormal | 7 (3 %) | 4 (1 %) |
| Pharyngitis | 8 (3 %) | 4 (1 %) |
| Dysmenorrhoe | 9 (3%) | 7 (2%) |
| Moniliasis | 9 (3%) | 8 (3 %) |
| Mund trocken | 5 (2 %) | 2 (1 %) |
| Harnwegsinfekt | 6 (2 %) | 16 (6%) |
Vulvovaginale Candidiasis ist eine anerkannte Folge der Behandlung mit vielen Antiinfektiva. In diesen multizentrischen klinischen Studien gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Inzidenzrate von Hefe-Vaginitis bei Gruppen von Patienten, die mit Metronidazol-Retardtabletten oder dem vaginalen Vergleichspräparat behandelt wurden.
Die folgenden Reaktionen wurden während der Behandlung mit Metronidazol berichtet:
Zentrales Nervensystem: Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die bei mit Metronidazol behandelten Patienten berichtet wurden, waren Krampfanfälle, Enzephalopathie, aseptische Meningitis, Optikus- und periphere Neuropathie, wobei letztere hauptsächlich durch Taubheitsgefühl oder Parästhesien einer Extremität gekennzeichnet war. Da bei einigen Patienten, die über einen längeren Zeitraum Metronidazol erhielten, über eine anhaltende periphere Neuropathie berichtet wurde, sollten die Patienten ausdrücklich vor diesen Reaktionen gewarnt und angewiesen werden, das Medikament abzusetzen und sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn neurologische Symptome auftreten. Darüber hinaus berichteten Patienten über Kopfschmerzen, Synkope, Schwindel, Schwindel, Koordinationsstörungen, Ataxie, Verwirrtheit, Dysarthrie, Reizbarkeit, Depression, Schwäche und Schlaflosigkeit (siehe WARNHINWEISE).
Magen-Darm: Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen betrafen den Magen-Darm-Trakt, insbesondere Übelkeit, manchmal begleitet von Kopfschmerzen, Anorexie und gelegentlich Erbrechen, Durchfall und Magenbeschwerden; Bauchkrämpfe; und Verstopfung.
Mund: Ein scharfer, unangenehmer metallischer Geschmack ist keine Seltenheit. Es kam zu pelziger Zunge, Glossitis und Stomatitis; diese können mit einem plötzlichen Überwachsen verbunden sein Candida die während der Therapie auftreten können.
Dermatologisch: Erythematöser Ausschlag und Juckreiz.
Hämatopoetisch: Reversible Neutropenie (Leukopenie); selten reversible Thrombozytopenie.
Herz-Kreislauf: Es wurde über eine QT-Verlängerung berichtet, insbesondere wenn Metronidazol zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wurde, die möglicherweise das QT-Intervall verlängern. In elektrokardiographischen Aufzeichnungen kann eine Abflachung der T-Welle beobachtet werden.
Überempfindlichkeit: Urtikaria, erythematöser Ausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Hitzewallungen, verstopfte Nase, Trockenheit des Mundes (oder der Vagina oder Vulva) und Fieber.
Nieren: Dysurie, Zystitis, Polyurie, Inkontinenz und ein Gefühl von Beckendruck. Fälle von dunklem Urin wurden bei etwa einem von 100.000 Patienten gemeldet. Obwohl das Pigment, das wahrscheinlich für dieses Phänomen verantwortlich ist, nicht eindeutig identifiziert werden konnte, handelt es sich mit ziemlicher Sicherheit um einen Metaboliten von Metronidazol und scheint keine klinische Bedeutung zu haben.
Leber: Bei Patienten mit Cockayne-Syndrom wurden Fälle von schwerer irreversibler Hepatotoxizität/akutem Leberversagen, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang und sehr schnellem Beginn nach Beginn der systemischen Anwendung von Metronidazol, berichtet (die Latenzzeit vom Beginn der Einnahme bis zu den Anzeichen eines Leberversagens beträgt nur 2 Tage). ) (sehen KONTRAINDIKATIONEN).
Andere: Verbreitung von Candida in der Vagina, Dyspareunie, verminderte Libido, Proktitis und vorübergehende Gelenkschmerzen, die manchmal einer „Serumkrankheit“ ähneln. Es wurde über seltene Fälle von Pankreatitis berichtet, die im Allgemeinen nach Absetzen des Arzneimittels abklang. Es ist bekannt, dass Patienten mit Morbus Crohn häufiger an gastrointestinalen und bestimmten extraintestinalen Krebsarten leiden. In der medizinischen Literatur gibt es einige Berichte über Brust- und Dickdarmkrebs bei Patienten mit Morbus Crohn, die über einen längeren Zeitraum mit Metronidazol in hohen Dosen behandelt wurden. Ein Ursache-Wirkungs-Zusammenhang konnte nicht nachgewiesen werden. Morbus Crohn ist keine zugelassene Indikation für Metronidazol-Retardtabletten mit 750 mg.
Überdosierung
Bei Suizidversuchen und unbeabsichtigten Überdosierungen wurde über orale Einzeldosen von Metronidazol von bis zu 15 g berichtet. Zu den berichteten Symptomen gehören Übelkeit, Erbrechen und Ataxie.
Orales Metronidazol wurde als Strahlensensibilisator bei der Behandlung bösartiger Tumoren untersucht. Neurotoxische Wirkungen, einschließlich Krampfanfälle und periphere Neuropathie, wurden nach 5 bis 7 Tagen mit Dosen von 6 g bis 10,4 g jeden zweiten Tag berichtet.
Behandlung einer Überdosierung: Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Metronidazol. Daher sollte die Behandlung des Patienten aus einer symptomatischen und unterstützenden Therapie bestehen.
Dosierung und Verabreichung von Metronidazol mit verlängerter Freisetzung
Bakterielle Vaginose: 750 mg einmal täglich oral an sieben aufeinanderfolgenden Tagen.
Metronidazol-Retardtabletten mit 750 mg sollten im nüchternen Zustand eingenommen werden, mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten. Die optimalen Retardeigenschaften von Metronidazol-Retardtabletten 750 mg werden erreicht, wenn das Arzneimittel unter nüchternen Bedingungen eingenommen wird (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Absorption).
Metronidazol-Retardtabletten sollte nicht gespalten, gekaut oder zerkleinert werden.
Dosierungsanpassungen
Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen
Durch die Hämodialyse werden erhebliche Mengen Metronidazol und seiner Metaboliten aus dem systemischen Kreislauf entfernt. Die Clearance von Metronidazol hängt von der Art der verwendeten Dialysemembran, der Dauer der Dialysesitzung und anderen Faktoren ab. Wenn die Verabreichung von Metronidazol nicht von einer Hämodialysesitzung getrennt werden kann, sollte je nach klinischer Situation des Patienten eine Ergänzung der Metronidazoldosis im Anschluss an die Hämodialysesitzung in Betracht gezogen werden (siehe). KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
Wie wird Metronidazol Extended Release geliefert?
Metronidazol-Retardtabletten, 750 mg, sind gelbe, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „L106“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite und werden geliefert als:
NDC-Nummer Größe
46708-021-30 Flasche mit 30 Stück
46708-021-50 Flasche mit 50 Stück
46708-021-31 Flasche mit 100 Stück
46708-021-71 Flasche mit 500 Stück
Lagerung und Stabilität: An einem trockenen Ort bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge sind bei 15°-30°C (59°-86°F) erlaubt. [See USP Controlled Room Temperature.] In einen gut verschlossenen Behälter mit kindergesichertem Verschluss geben.
Klinische Studien
Bakterielle Vaginose (BV) ist ein klinisches Syndrom, das aus einem Ersatz des normalen, Lactobacillus-Dominante Flora mit mehreren anderen Organismen, darunter Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp, Mycoplasma hominis und Anaerobier (Peptostreptokokken spp und Bakteroides spp).
Metronidazol-Retardtabletten wurden bei Patienten mit BV in zwei randomisierten, multizentrischen, gut kontrollierten, untersucherblinden klinischen Studien untersucht.3,4 Insgesamt 557 ansonsten gesunde, nicht schwangere Patientinnen mit BV wurden randomisiert einer Behandlung mit Metronidazol-Retardtabletten einmal täglich über 7 Tage (n = 270) oder 2 %iger Clindamycin-Vaginalcreme mit einem Applikator voll (5 Gramm) einmal täglich über 7 Tage zugeteilt (n=287).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für jedes Behandlungsschema wurde als klinische Heilung definiert, die 28 bis 32 Tage nach der Therapie beurteilt wurde. Klinische Heilung wurde als Normalisierung des vaginalen pH-Werts (≤ 4,5), Fehlen eines „fischigen“ Amingeruchs und Fehlen von Hinweiszellen definiert.
Die Studienergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
Klinische Heilungsraten nach einem Monat
| Metronidazol-Retardtabletten % (n/N) |
2 % Clindamycin-Creme % (n/N) |
|
| Studie 1 | 61 % (77/126) | 59 % (80/135) |
| Studie 2 | 62 % (74/119)* | 43 % (50/117) |
*p<0,05 im Vergleich zu Clindamycin-Creme
Einen Monat nach der Therapie normalisierte sich der pH-Wert der Vagina früher und bei einem größeren Prozentsatz der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Metronidazol-Retardtabletten im Vergleich zur Gruppe mit 2 %iger Clindamycin-Vaginalcreme; 72 % bzw. 65 %. Ebenso stellten Metronidazol-Retardtabletten den Normalzustand wieder her Lactobacillus– vorherrschende Vaginalflora bei einem größeren Prozentsatz der Patientinnen einen Monat nach der Therapie im Vergleich zur Gruppe, die mit 2 % Clindamycin behandelt wurde; 74 % bzw. 63 %.
Verweise
- Salas-Herrera IG, Pearson RM, Johnston A und Turner P. Konzentration von Metronidazol im Zervixschleim und Serum nach einmaliger und wiederholter oraler Gabe. J Antimikrobielle Chemotherapie 1991; 28:283–289.
- Bioäquivalenzstudie zur Mehrfachdosis von Metronidazol-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (bei Nahrungsaufnahme/nüchtern). GD Searle & Co., Protokoll Nr. S13-94-02-014; Bericht Nr. S13-95-060-14, 11. Juli 1995.
- Integrierter klinischer und statistischer Bericht zur Behandlung von bakterieller Vaginose mit Metronidazol-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung – eine Dosisdauerstudie. GD Searle & Co., Protokoll Nr. N13-95-02-015; Bericht Nr. N13-96-06-015, 19. November 1996.
- Integrierter klinischer und statistischer Bericht zur Behandlung bakterieller Vaginose mit Metronidazol-Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung. GD Searle & Co., Protokoll Nr. N13-95-02-017; Bericht Nr. N13-96-06-017, 11. November 1996. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.
Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.
Nur Rx
Hergestellt von:
Alembic Pharmaceuticals Limited
(Formulierungsabteilung),
Dorf Panelav, PO Tajpura, in der Nähe von Baska,
Taluka-Halol, Panchmahal, Gujarat, Indien.
Überarbeitet: 09/2021
VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD
NDC 46708-021-30
Metronidazol
Erweiterte Veröffentlichung
Tablets
750 mg
Nur Rx
30 Tabletten
| METRONIDAZOL Metronidazol-Tablette, filmbeschichtet, verlängerte Wirkstofffreisetzung |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||
| Etikettierer – Alembic Pharmaceuticals Limited (650574663) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Alembic Pharmaceuticals Limited | 650574671 | HERSTELLER(46708-021) | |
- Was passiert, wenn Sie zusammen mit Metronidazol Alkohol trinken?
- Was sind die häufigsten Hauterkrankungen? (mit Fotos)
- Wie lange dauert es, bis Metronidazol wirkt?
- Kann Metronidazol eine Hefeinfektion verursachen?
- Was kann ich gegen den metallischen Geschmack von Flagyl tun?
- Behandelt Metronidazol Chlamydien?
- Verursacht Flagyl Durchfall?
- Darf man während der Einnahme von Metronidazol Sex haben?
- Wie lange dauert es, bis Metronidazol Ihren Körper verlässt?
Weitere FAQ anzeigen