Vyleesi-Injektion
Verschreibungsinformationen zur Vyleesi-Injektion
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die zur Nutzung von VYLEESI erforderlich sind® sicher und effektiv. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für VYLEESI an
VYLEESI (Bremelanotid-Injektion) zur subkutanen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2019
Indikationen und Verwendung für die Vyleesi-Injektion
VYLEESI ist ein Melanocortin-Rezeptor-Agonist, der für die Behandlung von prämenopausalen Frauen mit erworbener, generalisierter hypoaktiver sexueller Verlangensstörung (HSDD) indiziert ist, die durch ein geringes sexuelles Verlangen gekennzeichnet ist, das deutlichen Stress oder zwischenmenschliche Schwierigkeiten verursacht und NICHT auf Folgendes zurückzuführen ist:
- Eine gleichzeitig bestehende medizinische oder psychiatrische Erkrankung,
- Probleme mit der Beziehung, bzw
- Die Wirkung eines Medikaments oder einer Arzneimittelsubstanz (1).
Nutzungsbeschränkungen (1):
- Nicht zur Behandlung von HSDD bei postmenopausalen Frauen oder Männern indiziert.
- Nicht zur Steigerung der sexuellen Leistungsfähigkeit geeignet.
Dosierung und Verabreichung der Vyleesi-Injektion
- Injizieren Sie je nach Bedarf 1,75 mg subkutan über den Autoinjektor in den Bauch oder Oberschenkel, mindestens 45 Minuten vor der erwarteten sexuellen Aktivität. (2.1)
- Verabreichen Sie nicht mehr als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden. (2.1)
- Mehr als 8 Dosen pro Monat werden nicht empfohlen. (2.1)
Darreichungsformen und Stärken
Subkutane Injektion: 1,75 mg/0,3 ml Lösung. (3)
Kontraindikationen
Unkontrollierter Bluthochdruck oder bekannte Herz-Kreislauf-Erkrankung. (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Vorübergehender Anstieg des Blutdrucks und Abfall der Herzfrequenz: Tritt nach jeder Dosis auf und verschwindet normalerweise innerhalb von 12 Stunden. Berücksichtigen Sie vor Beginn der Behandlung mit VYLEESI und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung das kardiovaskuläre Risiko des Patienten und stellen Sie sicher, dass der Blutdruck gut kontrolliert ist. VYLEESI wird bei Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht empfohlen. (5.1)
- Fokale Hyperpigmentierung: Berichtet von 1 % der Patienten, die bis zu 8 Dosen pro Monat erhielten, einschließlich Beteiligung von Gesicht, Zahnfleisch und Brüsten. Höheres Risiko bei Patienten mit dunklerer Haut und täglicher Dosierung. Bei einigen Patienten konnte die Besserung nicht bestätigt werden. Erwägen Sie, VYLEESI abzusetzen, wenn sich eine Hyperpigmentierung entwickelt. (5.2)
- Übelkeit: Wird von 40 % der Patienten berichtet, die bis zu 8 monatliche Dosen erhielten, was bei 13 % der Patienten eine antiemetische Therapie erforderte und bei 8 % der Patienten zu einem vorzeitigen Abbruch führte. Besserung bei den meisten Patienten mit der zweiten Dosis. Erwägen Sie, VYLEESI abzusetzen oder eine antiemetische Therapie bei anhaltender oder schwerer Übelkeit einzuleiten. (5.3)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz > 4 %) sind Übelkeit, Hitzegefühl, Reaktionen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen und Erbrechen. (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Palatin Technologies unter 1-800-972-5220 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- VYLEESI kann die Magenentleerung verlangsamen und die Absorption gleichzeitig verabreichter oraler Medikamente beeinträchtigen. (7.1)
- VYLEESI kann die systemische Exposition von oral verabreichtem Naltrexon erheblich verringern; Vermeiden Sie die Anwendung mit oral verabreichten Naltrexon-haltigen Produkten zur Behandlung von Alkohol- oder Opioidabhängigkeit. (7.2)
Verwendung in bestimmten Populationen
- Schwangerschaft: Empfehlen Sie Patienten, VYLEESI abzusetzen, wenn der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht. (8.1)
- Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter: Empfehlen Sie den Patienten, während der Einnahme von VYLEESI wirksame Verhütungsmittel anzuwenden. (8.3)
Siehe 17 für INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG und zur von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung.
Überarbeitet: 2/2021
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Anwendung der Vyleesi-Injektion
VYLEESI ist für die Behandlung von prämenopausalen Frauen mit erworbener, generalisierter hypoaktiver sexueller Luststörung (HSDD) indiziert, die durch ein geringes sexuelles Verlangen gekennzeichnet ist, das deutlichen Stress oder zwischenmenschliche Schwierigkeiten verursacht und NICHT auf Folgendes zurückzuführen ist:
- Eine gleichzeitig bestehende medizinische oder psychiatrische Erkrankung,
- Probleme mit der Beziehung, bzw
- Die Wirkung eines Medikaments oder einer Arzneimittelsubstanz.
Unter „erworbener HSDD“ versteht man eine HSDD, die sich bei einem Patienten entwickelt, der zuvor keine Probleme mit dem sexuellen Verlangen hatte. Unter generalisierter HSDD versteht man HSDD, das unabhängig von der Art der Stimulation, der Situation oder dem Partner auftritt.
Nutzungsbeschränkungen
- VYLEESI ist nicht für die Behandlung von HSDD bei postmenopausalen Frauen oder Männern indiziert.
- VYLEESI soll die sexuelle Leistungsfähigkeit nicht steigern.
2. Dosierung und Verabreichung der Vyleesi-Injektion
2.1 Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosierung von VYLEESI beträgt 1,75 mg und wird je nach Bedarf mindestens 45 Minuten vor der erwarteten sexuellen Aktivität subkutan in den Bauch oder Oberschenkel verabreicht. Die Dauer der Wirksamkeit nach jeder Dosis ist unbekannt und das optimale Fenster für die Verabreichung von VYLEESI wurde nicht vollständig charakterisiert. Patienten können den optimalen Zeitpunkt für die Verabreichung von VYLEESI basierend darauf entscheiden, wie sie die Dauer der Wirkung auf das Verlangen und etwaige Nebenwirkungen wie Übelkeit erleben [see Warnings and Precautions (5.3)].
Patienten sollten nicht mehr als eine Dosis innerhalb von 24 Stunden verabreichen. Die Wirksamkeit aufeinanderfolgender Dosen innerhalb von 24 Stunden wurde nicht nachgewiesen und die Verabreichung nahe beieinander liegender Dosen kann das Risiko additiver Wirkungen auf den Blutdruck erhöhen [see Warnings and Precautions (5.1)].
Die Verabreichung von mehr als 8 Dosen pro Monat wird nicht empfohlen. Nur wenige Patienten im Phase-3-Programm erhielten mehr als 8 Dosen pro Monat. Außerdem erhöht eine häufigere Dosierung das Risiko einer fokalen Hyperpigmentierung und die Dauer pro Monat, in der der Blutdruck erhöht ist [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2)].
VYLEESI wird über einen vorgefüllten Autoinjektorstift selbst verabreicht. Untersuchen Sie das Arzneimittel vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Entsorgen Sie die Lösung, wenn sie trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel sichtbar sind.
2.2 Einstellung von VYLEESI
Beenden Sie VYLEESI nach 8 Wochen, wenn die Patientin keine Besserung ihrer Symptome meldet.
3. Darreichungsformen und Stärken
Subkutane Injektion: 1,75 mg/0,3 ml klare Lösung in einem Einzeldosis-Autoinjektor.
4. Kontraindikationen
VYLEESI ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck oder bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen kontraindiziert [see Warnings and Precautions (5.1)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Vorübergehender Anstieg des Blutdrucks und Verringerung der Herzfrequenz
VYLEESI erhöht nach jeder Dosis vorübergehend den Blutdruck und senkt die Herzfrequenz. In klinischen Studien verursachte VYLEESI einen maximalen Anstieg des systolischen Blutdrucks (SBP) um 6 mmHg und des diastolischen Blutdrucks (DBP) um 3 mmHg, der 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme seinen Höhepunkt erreichte. Es kam zu einer entsprechenden Verringerung der Herzfrequenz um bis zu 5 Schläge pro Minute. Blutdruck und Herzfrequenz kehrten in der Regel innerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme auf den Ausgangswert zurück. Nach wiederholter täglicher Gabe im Abstand von 24 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 16 Tagen wurden keine additiven Auswirkungen auf den Blutdruck oder die Herzfrequenz beobachtet [see Clinical Pharmacology (12.2)].
Berücksichtigen Sie vor Beginn der Behandlung mit VYLEESI und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung das kardiovaskuläre Risiko des Patienten und stellen Sie sicher, dass der Blutdruck gut kontrolliert ist. VYLEESI wird nicht für Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen empfohlen und ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck oder bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen kontraindiziert [see Contraindications (4)].
Um das Risiko ausgeprägterer Auswirkungen auf den Blutdruck zu minimieren, empfehlen wir den Patienten, nicht mehr als eine VYLEESI-Dosis innerhalb von 24 Stunden einzunehmen [see Dosage and Administration (2.1)].
5.2 Fokale Hyperpigmentierung
In den placebokontrollierten Phase-3-Studien wurde bei 1 % der Patienten, die bis zu 8 Dosen VYLEESI pro Monat erhielten, im Vergleich zu Patienten, die kein Placebo erhielten, über fokale Hyperpigmentierung, einschließlich Beteiligung von Gesicht, Zahnfleisch und Brüsten, berichtet. In einer anderen klinischen Studie entwickelten 38 % der Patienten eine fokale Hyperpigmentierung, nachdem sie 8 Tage lang täglich VYLEESI erhalten hatten; Unter den Patienten, die VYLEESI acht weitere aufeinanderfolgende Tage lang fortsetzten, entwickelten weitere 14 % neue fokale Pigmentveränderungen. Patienten mit dunkler Haut entwickelten häufiger eine fokale Hyperpigmentierung. Die Auflösung der fokalen Hyperpigmentierung konnte nach Absetzen von VYLEESI nicht bei allen Patienten bestätigt werden. Mehr als 8 monatliche Dosen VYLEESI werden nicht empfohlen. Erwägen Sie, VYLEESI abzusetzen, wenn sich eine Hyperpigmentierung entwickelt.
5.3 Übelkeit
In den placebokontrollierten Studien der Phase 3 war Übelkeit die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die bei 40 % der mit VYLEESI behandelten Patienten auftrat, bei 13 % der mit VYLEESI behandelten Patienten eine antiemetische Therapie erforderte und zu einem vorzeitigen Abbruch der Studien führte 8 % der mit VYLEESI behandelten Patienten. Bei den meisten Patienten bessert sich die Übelkeit mit der zweiten Dosis [see Adverse Reactions (6.1)]. Erwägen Sie das Absetzen von VYLEESI bei anhaltender oder schwerer Übelkeit oder die Einleitung einer antiemetischen Therapie bei Patienten, die unter Übelkeit leiden, aber die Behandlung mit VYLEESI fortsetzen möchten.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung ausführlicher besprochen:
- Vorübergehender Anstieg des Blutdrucks und Verringerung der Herzfrequenz [see Warnings and Precautions (5.1) and Clinical Pharmacology (12.2)]
- Fokale Hyperpigmentierung [see Warnings and Precautions (5.2)]
- Brechreiz [see Warnings and Precautions (5.3)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in klinischen Studien zu einem anderen Arzneimittel beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von VYLEESI wurde in zwei identischen, 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien an 1247 prämenopausalen Frauen mit erworbener, generalisierter HSDD untersucht. Die Altersspanne lag zwischen 19 und 56 Jahren mit einem Durchschnittsalter von 39 Jahren. 86 % waren Weiße und 12 % waren Schwarze. Beide Studien umfassten auch eine 52-wöchige offene, unkontrollierte Verlängerungsphase, in der 684 Patienten VYLEESI erhielten [see Clinical Studies (14)]. Die meisten Patienten verwendeten VYLEESI zwei- bis dreimal im Monat und höchstens einmal pro Woche.
Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 1,1 % der mit VYLEESI behandelten Patienten und 0,5 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Nebenwirkungen, die zum Abbruch des Studiums führen
Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 18 % bei den mit VYLEESI behandelten Patienten und 2 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der VYLEESI-Gruppe zum Absetzen des Studienmedikaments führten, waren Übelkeit (8 %), Kopfschmerzen (2 %), Erbrechen (1 %), Hitzegefühl (1 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (1 %), grippeähnliche Reaktionen Symptome (<1 %) und erhöhter Blutdruck (<1 %).
Häufige Nebenwirkungen
Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit häufiger Nebenwirkungen (die bei mindestens 2 % der Patienten in der VYLEESI-Behandlungsgruppe und mit einer höheren Häufigkeit als in der Placebogruppe berichtet wurden). Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Übelkeit, Hitzegefühl, Reaktionen an der Injektionsstelle und Kopfschmerzen. Es wurde berichtet, dass die Mehrzahl der Ereignisse von leichter (31 %) bis mittelschwerer (40 %) Intensität und vorübergehender Natur war.
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ADazu gehören Schmerzen an der Injektionsstelle, nicht näher bezeichnete Reaktionen an der Injektionsstelle, Erythem, Hämatom, Pruritus, Blutung, Blutergüsse, Parästhesie und Hypästhesie |
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| VYLEESI (n = 627) % |
Placebo (n= 620) % |
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| Brechreiz | 40,0 | 1.3 |
| Spülung | 20.3 | 0,3 |
| Reaktionen an der InjektionsstelleA | 13.2 | 8.4 |
| Kopfschmerzen | 11.3 | 1.9 |
| Erbrechen | 4.8 | 0,2 |
| Husten | 3.3 | 1.3 |
| Ermüdung | 3.2 | 0,5 |
| Hitzewallungen | 2.7 | 0,2 |
| Parästhesie | 2.6 | 0,0 |
| Schwindel | 2.2 | 0,5 |
| Verstopfte Nase | 2.1 | 0,5 |
Brechreiz
In den gepoolten placebokontrollierten Phase-3-Studien war Übelkeit die häufigste Nebenwirkung und wurde bei 40 % der mit VYLEESI behandelten Patienten im Vergleich zu 1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Der durchschnittliche Beginn der Übelkeit erfolgte innerhalb einer Stunde nach der Einnahme und dauerte etwa zwei Stunden. Die Inzidenz von Übelkeit war nach der ersten VYLEESI-Dosis am höchsten (bei 21 % der Patienten berichtet) und ging nach den folgenden Dosen auf etwa 3 % zurück. Dreizehn Prozent der mit VYLEESI behandelten Patienten erhielten ein antiemetisches Medikament. Insgesamt brachen 8 % der mit VYLEESI behandelten Patienten und kein mit Placebo behandelter Patient die Studien aufgrund von Übelkeit vorzeitig ab. [see Warnings and Precautions (5.3)]
In einer placebokontrollierten klinischen Einzeldosisstudie der Phase 4 wurde eine Vorbehandlung mit oralem Ondansetron (einem 5-HT) durchgeführt3 Rezeptorantagonist) verringerte das Auftreten von Übelkeit im Zusammenhang mit der VYLEESI-Behandlung nicht. In dieser Studie wurden 228 gesunde Frauen randomisiert (1:1) und erhielten 30 Minuten vor der einmaligen subkutanen Verabreichung von 1,75 mg VYLEESI oral 8 mg Ondansetron oder Placebo. Zwischen den Behandlungsgruppen wurde kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit von VYLEESI-assoziierter Übelkeit festgestellt. Daher verringert eine Vorbehandlung mit oralem Ondansetron, das 30 Minuten vor der Verabreichung von VYLEESI verabreicht wird, das Auftreten von VYLEESI-bedingter Übelkeit nicht und wird nicht empfohlen. Die Behandlung mit Ondansetron nach der Verabreichung von VYLEESI oder nach dem Einsetzen von Übelkeit wurde nicht offiziell untersucht.
Kopfschmerzen
In den gepoolten placebokontrollierten Phase-3-Studien traten Kopfschmerzen bei den mit VYLEESI behandelten Patienten (11 %) häufiger auf als bei den mit Placebo behandelten Patienten (2 %). Bei einem Patienten kam es zu einem schwerwiegenden Kopfschmerzereignis (hartnäckige Schmerzen, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten) und 1 % der Patienten, die VYLEESI erhielten, brachen die Studie aufgrund von Kopfschmerzen ab.
Spülung
In den gepoolten placebokontrollierten Phase-3-Studien kam es bei den mit VYLEESI behandelten Patienten (20 %) häufiger zu Hautrötungen als bei den mit Placebo behandelten Patienten (<1 %). Keines der Flush-Ereignisse war schwerwiegend und nur wenige waren schwerwiegend (<1 %), und 1 % der Patienten, die VYLEESI erhielten, brachen die Studie aufgrund von Flush ab.
Weniger häufige Nebenwirkungen
Weniger häufige Nebenwirkungen, die bei <2 % der mit VYLEESI behandelten Patienten auftraten und häufiger auftraten als in der Placebogruppe, waren Oberbauchschmerzen, Durchfall, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen, Restless-Legs-Syndrom, Rhinorrhoe, erhöhte Kreatinphosphokinase und erhöhter Blutdruck , Schmerzen in den Extremitäten und fokale Hyperpigmentierung der Haut.
Akute Hepatitis
In der offenen, unkontrollierten Verlängerungsphase einer Studie wurde ein einzelner Fall von akuter Hepatitis bei einem Patienten gemeldet, der über ein Jahr 10 Dosen VYLEESI erhalten hatte. Sie wies Serumtransaminasen auf, die das 40-fache des oberen Normalwerts (ULN) überstiegen, Gesamtbilirubin das 6-fache des ULN und alkalische Phosphatase weniger als das 2-fache des ULN. Vier Monate nach Absetzen des Studienmedikaments normalisierten sich die Leberwerte wieder. Da keine andere Ätiologie identifiziert wurde, konnte die Rolle von VYLEESI nicht definitiv ausgeschlossen werden. Im klinischen Entwicklungsprogramm gab es kein Ungleichgewicht zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf Serumtransaminase-Ausreißer oder andere Anzeichen für Hepatotoxizität.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Wirkung von VYLEESI auf andere Arzneimittel
VYLEESI kann die Magenentleerung verlangsamen und hat daher das Potenzial, die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption gleichzeitig verabreichter oraler Medikamente zu verringern. Weisen Sie die Patienten an, die Anwendung von VYLEESI zu vermeiden, wenn sie gleichzeitig orale Arzneimittel einnehmen, deren Wirksamkeit von Schwellenkonzentrationen abhängt (z. B. Antibiotika). Darüber hinaus sollten Patienten ein Absetzen von VYLEESI in Betracht ziehen, wenn eine verzögerte Arzneimittelwirkung gleichzeitig eingenommener oraler Medikamente auftritt und ein schnelles Einsetzen der Arzneimittelwirkung gewünscht wird (z. B. Arzneimittel zur Schmerzlinderung wie Indomethacin).
7.2 Naltrexon
Da VYLEESI die systemische Exposition von oral verabreichtem Naltrexon erheblich verringern kann, sollten Patienten aufgrund der schwerwiegenden Folgen eines Versagens der Naltrexon-Behandlung die Anwendung von VYLEESI zusammen mit einem oral verabreichten Naltrexon-haltigen Produkt zur Behandlung von Alkohol- und Opioidabhängigkeit vermeiden [see Clinical Pharmacology (12.3)].
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Schwangerschafts-Expositionsregister
Es wird ein Schwangerschaftsexpositionsregister geben, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft VYLEESI ausgesetzt waren. Schwangere Frauen, die VYLEESI ausgesetzt sind, und Gesundheitsdienstleister werden gebeten, das VYLEESI Pregnancy Exposure Registry unter (800) 972-5220 anzurufen.
Risikoübersicht
Die wenigen Schwangerschaften bei Frauen, die in klinischen Studien VYLEESI ausgesetzt waren, reichen nicht aus, um festzustellen, ob ein arzneimittelbedingtes Risiko für schwerwiegende Geburtsfehler, Fehlgeburten oder negative Folgen für Mutter oder Fötus besteht.
Basierend auf Erkenntnissen aus Tierstudien kann die Anwendung von VYLEESI bei schwangeren Frauen mit der Möglichkeit einer Schädigung des Fötus verbunden sein. In Reproduktions- und Entwicklungsstudien an Tieren führte die tägliche subkutane Verabreichung von Bremelanotid an trächtige Hündinnen während der Organogenese bei Expositionen, die mindestens dem 16-fachen der empfohlenen Höchstdosis (basierend auf der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve oder AUC) entsprachen, zu einer Schädigung des Fötus. Bei Mäusen, denen Bremelanotid während der Schwangerschaft und Stillzeit subkutan verabreicht wurde, wurden bei den Nachkommen ab dem 125-fachen der maximal empfohlenen Dosis (basierend auf der AUC) Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet. [see Data]. Allerdings wurde für keine der Tierarten die niedrigste mit einer Schädigung des Fötus verbundene Bremelanotid-Dosis ermittelt. Aus diesem Grund sollten Frauen während der Einnahme von VYLEESI wirksame Verhütungsmittel anwenden und VYLEESI absetzen, wenn der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht.
In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.
Daten
Menschliche Daten
In den klinischen Studien mit mehr als 1057 Patientinnen, die bis zu 12 Monate lang mit VYLEESI behandelt wurden, wurden 7 Schwangerschaften gemeldet. Bei diesen 7 Schwangerschaften wurden keine größeren angeborenen Anomalien gemeldet. Es gab eine spontane Abtreibung (Fehlgeburt), fünf vollständige Lebendgeburten und ein Ergebnis war aufgrund der fehlenden Nachbeobachtung unbekannt.
Tierdaten
Um das Entwicklungsrisiko zu ermitteln, wurde eine Studie zur embryofetalen Entwicklung am Hund und eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an der Maus durchgeführt. Diese beiden Arten werden nicht routinemäßig zur Beurteilung der Reproduktionstoxizität verwendet, waren jedoch die einzigen beiden Arten, denen eine erfolgreiche subkutane Verabreichung während der Trächtigkeit verabreicht werden konnte.
Bremelanotid wurde trächtigen Hündinnen subkutan (8/Dosis) in einer Dosierung von 2, 8 oder 20 mg/kg ab dem 18.–35. Trächtigkeitstag (GD) verabreicht, was dem Zeitraum von der Implantation bis zur späten Embryogenese bei der Hündin entspricht. Die embryofetale Toxizität, gemessen am Verlust nach der Implantation, war im Vergleich zu den Kontrollen in allen behandelten Gruppen etwa 3- bis 8-fach erhöht, war jedoch nicht dosisabhängig. Ein entwicklungsbedingter No-Observed-Effect-Level (NOEL) wurde nicht festgelegt. Bei der niedrigen Dosis von 2 mg/kg/Tag beim Hund betrug die Exposition basierend auf der AUC etwa das 16-fache der menschlichen Exposition.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurden weiblichen Mäusen (30/Dosis) vom 6. GD bis zum 28. Laktationstag (LD) subkutan Dosen von 0, 30, 75 und 150 mg/kg/Tag verabreicht, und zwei Generationen von Nachkommen waren davon betroffen bewertet (F1 und F2). Bei Dosen bis zu 150 mg/kg/Tag (ungefähr das 760-fache der menschlichen AUC) gab es keine Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter bei Tieren der Eltern- (F0) oder F1-Generation. Bei Mäusen der F1-Generation wurden jedoch Entwicklungsverzögerungen bei ≥ 30 mg/kg/Tag (ungefähr das 125-fache der menschlichen AUC) beobachtet. Aus diesem Grund wurde kein entwicklungsbezogener NOEL festgelegt. Es gab keine signifikanten Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung der Welpen der F2-Generation.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Bremelanotid oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor.
Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an VYLEESI und möglichen nachteiligen Auswirkungen von VYLEESI oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Empfängnisverhütung
Die Anwendung von VYLEESI während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen [see Use in Specific Populations (8.1)]. Informieren Sie Frauen über ihr Fortpflanzungspotenzial, während der Einnahme von VYLEESI wirksame Verhütungsmittel anzuwenden und VYLEESI abzusetzen, wenn der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von VYLEESI bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von VYLEESI bei geriatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m²) werden keine Dosisanpassungen empfohlen2) Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit schwerer (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) mit Vorsicht anwenden2) Nierenfunktionsstörung, da bei diesen Patienten die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit und Erbrechen) zunehmen kann. [see Clinical Pharmacology (12.3)].
8.7 Leberfunktionsstörung
Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A und B; Score 5–9) werden keine Dosisanpassungen empfohlen. VYLEESI wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C; Score 10–15) mit Vorsicht anwenden, da bei diesen Patienten die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit und Erbrechen) erhöht sein kann. [see Clinical Pharmacology (12.3)].
10. Überdosierung
Es liegen keine Berichte über eine Überdosierung mit VYLEESI vor. Übelkeit, fokale Hyperpigmentierung und stärkere Blutdruckanstiege treten bei höheren Dosen häufiger auf. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung die Symptome bei Bedarf mit unterstützenden Maßnahmen bekämpfen.
11. Beschreibung der Vyleesi-Injektion
VYLEESI (Bremelanotid-Injektion) enthält Bremelanotid, einen Melanocortin-Rezeptor-Agonisten zur subkutanen Verabreichung über einen Autoinjektor. Bremelanotidacetat ist ein synthetisches, zyklisches Heptapeptid mit einer freien Säure am Carboxylterminus und einer acetylierten Aminogruppe am Aminoterminus des Peptids mit der folgenden Struktur:
Ac-Nle-cyclo-(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-OH) ● xCH3COOH
Die Summenformel von Bremelanotidacetat lautet C50H68N14Ö10 ● xCH3COOH (1≤ x ≤ 2) und das Molekulargewicht beträgt 1025,2 (freie Base).
VYLEESI (Bremelanotid-Injektion) wird als sterile, klare Lösung in einer Fertigspritze geliefert, die in einem Einzeldosis-Autoinjektor zur subkutanen Verabreichung enthalten ist. Jede Fertigspritze enthält 1,75 mg Bremelanotid (entsprechend 1,89 mg Bremelanotidacetat) in 0,3 ml Lösung. Inaktive Bestandteile bestehen aus 2,5 % Glycerin, sterilem Wasser für Injektionszwecke und Salzsäure oder Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Werts.
12. Vyleesi-Injektion – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Bremelanotid ist ein Melanocortinrezeptor (MCR)-Agonist, der mehrere Rezeptorsubtypen mit der folgenden Wirkungsreihenfolge nichtselektiv aktiviert: MC1R, MC4R, MC3R, MC5R, MC2R. Bei therapeutischen Dosen ist die Bindung an MC1R und MC4R am relevantesten. Neuronen, die MC4R exprimieren, sind in vielen Bereichen des Zentralnervensystems (ZNS) vorhanden. Der Mechanismus, durch den VYLEESI die HSDD bei Frauen verbessert, ist unbekannt. Der MC1R wird auf Melanozyten exprimiert; Die Bindung an diesen Rezeptor führt zur Melaninexpression und einer erhöhten Pigmentierung.
12.2 Pharmakodynamik
Vorübergehender Anstieg des Blutdrucks
In einer offenen ambulanten Blutdrucküberwachungsstudie an 127 prämenopausalen Frauen, die einmal täglich VYLEESI erhielten, kam es zu einem durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks (SBP) tagsüber um 1,9 mmHg (95 %-KI: 1,0 bis 2,7) und um durchschnittlich 1,7 mmHg (95 %-KI: 0,9 bis 2,4) im diastolischen Blutdruck (DBP) am Tag nach 8-tägiger Einnahme. Der Anstieg von SBP und DBP war vorübergehend mit einem mittleren Spitzeneffekt von 2,8 mmHg für SBP zwischen 4 und 8 Stunden nach der Dosis und 2,7 mmHg für DBP 0 bis 4 Stunden nach der Dosis. Der Anstieg des Blutdrucks nach 8-tägiger Einnahme ging mit einem gleichzeitigen und vorübergehenden mittleren Abfall der Herzfrequenz um 0,5 Schläge pro Minute einher (95 %-KI: -1,6 bis -0,7). Die SBP- und DBP-Werte 12 bis 24 Stunden nach der Dosis waren den Werten vor der Dosis ähnlich [see Warnings and Precautions (5.1)].
Alkoholinteraktion
Eine placebokontrollierte, randomisierte, doppelblinde, dreistufige Crossover-Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit einer intranasalen Einzeldosis von 20 mg Bremelanotid zusammen mit Alkohol bei 12 gesunden männlichen und 12 gesunden weiblichen Probanden zu bewerten. Intranasales Bremelanotid oder Placebospray wurde 10 Minuten nach dem Verzehr eines Placebogetränks oder von 0,6 g/kg Ethanol (entspricht drei 12-Unzen-Dosen Bier mit 5 % Alkoholgehalt, drei 5-Unzen-Gläsern Wein mit 12 % Alkoholgehalt oder drei 1,5-Unzen-Dosen Bier mit 5 % Alkoholgehalt verabreicht). (ca. 100 Gramm 80-Prozent-Spirituose bei einer 70 kg schweren Person).
Die intranasale Dosis von 20 mg erreicht eine 2,5-fach höhere mittlere Cmaxmax als das von VYLEESI. Alkoholkonsum hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Bremelanotid. Die Inzidenz von Gesichtsrötungen war unter Bremelanotid plus Ethanol höher als unter Ethanol allein, jedoch ähnlich der Inzidenz unter Bremelanotid allein. Die Inzidenz von Kopfschmerzen war unter Bremelanotid plus Ethanol höher als unter Bremelanotid allein, jedoch ähnlich der Inzidenz unter Ethanol allein. Die Häufigkeit anderer Nebenwirkungen war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Häufigkeit abnormaler orthostatischer Blutdrucksenkungen war zwischen der Gruppe mit Bremelanotid plus Ethanol und der Gruppe mit Ethanol allein vergleichbar. Kein Teilnehmer brach die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Herzelektrophysiologie
Eine intranasale Dosis von 20 mg Bremelanotid verlängert das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß.
12.3 Pharmakokinetik
Nach subkutaner Verabreichung von VYLEESI stieg der mittlere Plasma-Cmaxmax und die AUC von Bremelanotid betragen 72,8 ng/ml bzw. 276 Std.*ng/ml. Die mittleren Plasmakonzentrationen von Bremelanotid steigen im Dosisbereich von 0,3 bis 10 mg weniger als dosisproportional an, mit mittlerer Cmaxmax Die Werte erreichen ein Plateau bei der subkutanen Dosis von 7,5 mg (ungefähr das 4,3-fache der empfohlenen Höchstdosis).
Absorption
Bremelanotid mittlerer Tmax beträgt im Plasma etwa 1,0 Stunden (Bereich: 0,5 – 1,0 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit von Bremelanotid nach subkutaner Verabreichung von VYLEESI betrug etwa 100 %. Die Stelle der subkutanen Verabreichung (Bauch und Oberschenkel) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Bremelanotid.
Verteilung
Einundzwanzig Prozent von Bremelanotid binden an menschliches Serumprotein. Das mittlere (SD) Verteilungsvolumen nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von VYLEESI beträgt 25,0 ± 5,8 l.
Beseitigung
Nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von VYLEESI beträgt die mittlere terminale Halbwertszeit von Bremelanotid etwa 2,7 Stunden (Bereich: 1,9–4,0 Stunden) und die mittlere (± SD) Clearance (CL/F) beträgt 6,5 ± 1,0 l/h.
Stoffwechsel
Als Peptid mit 7 Aminosäuren umfasst der primäre Stoffwechselweg von Bremelanotid mehrere Hydrolysen der Amidbindung des zyklischen Peptids.
Ausscheidung
Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis wurden 64,8 % der gesamten Radioaktivität im Urin und 22,8 % im Stuhl wiedergefunden.
Spezifische Populationen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Nach einer subkutanen Einzeldosis VYLEESI erhöhte sich die Bremelanotid-Exposition (AUC) bei Patienten mit leichter (eGFR, 60 bis 89 ml/min/1,73 m) um das 1,2-Fache2) Nierenfunktionsstörung, 1,5-fach bei Patienten mit mäßiger (eGFR, 30 bis 59 ml/min/1,73 m).2) Nierenfunktionsstörung und 2-fach bei Patienten mit schwerer (eGFR, <30 ml/min/1,73 m²).2) Nierenfunktionsstörung [see Use in Specific Populations (8.6)].
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Nach einer subkutanen Einzeldosis VYLEESI verringerte sich die Exposition gegenüber Bremelanotid (AUC0-inf) stieg bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A; Score 5-6) um das 1,2-Fache und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B; Score 7-9) um das 1,7-Fache [see Use in Specific Populations (8.7)]. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bremelanotid wurde nicht untersucht.
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
Potenzial für VYLEESI, die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen
VYLEESI kann die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption gleichzeitig verabreichter oraler Medikamente verringern, was wahrscheinlich auf eine Verlangsamung der Magenmotilität zurückzuführen ist. In klinischen Pharmakologiestudien hatte VYLEESI keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Absorption der getesteten oral verabreichten Begleitmedikamente, mit Ausnahme von Naltrexon und Indomethacin [see Drug Interactions (7)].
Die Auswirkungen von Bremelanotid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel werden nachstehend als Veränderung im Vergleich zu dem anderen allein verabreichten Arzneimittel (Test/Referenz) zusammengefasst (Abbildung 1).
Abbildung 1: Auswirkungen von Bremelanotid 1,75 mg SC auf die pharmakokinetische Exposition oral verabreichter Medikamente
Hinweis: AUC = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve; BMT = Bremelanotid; CI = Konfidenzintervall; Cmax = maximale Plasmakonzentration; SC = subkutan.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
In zweijährigen Karzinogenitätsstudien mit intranasaler Verabreichung (0,5, 2,5 und 5 mg/Tier/Tag) von Bremelanotid an männliche und weibliche Ratten und subkutaner Verabreichung (3, 9 und 15 mg/Tag) kam es zu keinem signifikanten Anstieg der Tumorinzidenz. kg/Tag) an männliche und weibliche Mäuse. Vielfache der Exposition wurden auf der Grundlage der durchschnittlichen C berechnetmax bei der hohen Dosis im Verlauf der Studie und betrugen das 1,1-fache bzw. 111-fache der menschlichen Cmax für Ratten bzw. Mäuse.
Mutagenese
Bremelanotid erwies sich in einer Reihe von Tests als weder genotoxisch noch mutagen, darunter im In-vitro-Bakterien-Reverse-Mutation-Assay, im In-vitro-Chromosomenaberrationstest in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters und im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Bei männlichen (75 mg/kg/Tag, etwa das 375-fache der menschlichen AUC) oder weiblichen (150 mg/kg/Tag, etwa das 760-fache der menschlichen AUC) Mäusen traten nach subkutaner Verabreichung keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit auf.
14. Klinische Studien
Die Wirksamkeit von VYLEESI zur Behandlung von HSDD bei prämenopausalen Frauen wurde in zwei identischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien untersucht: NCT02333071 und NCT02338960 (Studie 1 und Studie 2). An beiden Studien nahmen prämenopausale Frauen mit erworbener, generalisierter HSDD von mindestens 6 Monaten Dauer teil. Alle Patienten in heterosexuellen Beziehungen mussten eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden. Die Mehrheit der Patienten (74 % in Studie 1 und 67 % in Studie 2) berichteten über HSDD mit gleichzeitig verminderter Erregung. Die Studien bestanden aus zwei Phasen: einer Kernstudienphase (24-wöchige placebokontrollierte, doppelblinde Behandlungsphase) und einer unkontrollierten, 52-wöchigen offenen Verlängerungsstudienphase.
Die Studienteilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip subkutane Injektionen von 1,75 mg VYLEESI (n = 635) oder Placebo (n = 632), die sie sich je nach Bedarf selbst über einen Autoinjektor verabreichten. Die Patienten wurden angewiesen, das Medikament etwa 45 Minuten vor der erwarteten sexuellen Aktivität zu verabreichen. Die Patienten sollten innerhalb von 24 Stunden nicht mehr als eine Dosis und nicht mehr als zwölf Dosen pro Monat verabreichen. Die Studienteilnehmer waren größtenteils Kaukasier (86 %) oder Schwarze (12 %). Das Durchschnittsalter der Studienteilnehmer betrug 39 Jahre (Bereich 19 bis 56 Jahre); Die durchschnittliche Dauer einer monogamen Beziehung betrug 12 Jahre und die durchschnittliche Dauer einer HSDD betrug etwa 4 Jahre. In den beiden Studien betrug die mittlere Anzahl der VYLEESI-Injektionen 10 in der 24-wöchigen doppelblinden Behandlungsphase und 12 während der unkontrollierten offenen Verlängerung. Die meisten Patienten verwendeten VYLEESI zwei- bis dreimal im Monat und höchstens einmal pro Woche.
Studie 1 und Studie 2 hatten die folgenden co-primären Wirksamkeitsendpunkte:
- Änderung vom Ausgangswert bis zum Studienende (EOS) im Wunschbereich vom Female Sexual Function Index (FSFI) (Fragen 1 und 2). Frage 1 stellt Patienten „Wie oft haben Sie in den letzten 4 Wochen sexuelles Verlangen oder Interesse verspürt?“, mit Antworten von 1 (fast nie oder nie) bis 5 (fast immer oder immer). Frage 2 stellt Patienten „Wie würden Sie in den letzten 4 Wochen Ihren Grad an sexuellem Verlangen oder Interesse einschätzen?“Die Antworten reichen von 1 (sehr niedrig oder gar nicht) bis 5 (sehr hoch). Der FSFI Desire Domain Score wurde berechnet, indem die Antworten des Patienten auf diese beiden Fragen addiert und diese Summe dann mit 0,6 multipliziert wurde. Der FSFI-Desire-Domain-Score reichte von 1,2 bis 6. Ein Anstieg des FSFI-Desire-Domain-Scores im Laufe der Zeit weist auf eine Verbesserung des sexuellen Verlangens hin.
- Änderung des Scores für das Gefühl, durch geringes sexuelles Verlangen gestört zu werden, vom Ausgangswert zum EOS, gemessen anhand der Female Sexual Distress Scale – Verlangen/Erregung/Orgasmus, Frage 13 (FSDS-DAO Q13). Diese Frage stellt Patienten: „Wie oft hatten Sie das Gefühl: Gestört durch geringes sexuelles Verlangen?“ Die Patienten beurteilten ihre sexuelle Belastung über einen 30-tägigen Erinnerungszeitraum und antworteten auf einer Skala von 0 (nie) bis 4 (immer). Eine Abnahme des FSDS-DAO Q13-Scores im Laufe der Zeit weist auf eine Verbesserung des mit geringem sexuellen Verlangens verbundenen Leidensniveaus hin.
EOS ist definiert als der letzte Studienbesuch des Patienten während des doppelblinden Behandlungszeitraums. Bei Patienten, die den doppelblinden Behandlungszeitraum abgeschlossen hatten, fand der EOS-Besuch in Woche 24 statt.
Die Wirksamkeitsergebnisse für diese co-primären Endpunkte aus Studie 1 und Studie 2 sind in Tabelle 2 und Tabelle 3 zusammengefasst. In beiden Studien zeigte VYLEESI einen statistisch signifikanten Anstieg des FSFI Desire Domain Score und einen statistisch signifikanten Rückgang des FSDS-DAO Q13 Score vom Ausgangswert bis zum EOS-Besuch im Vergleich zu Placebo. Das Ausmaß der Behandlungsunterschiede war in beiden Studien ähnlich.
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1 FSFI-Wunsch-Score-Bereich: 1,2 bis 6,0, wobei höhere Werte auf ein größeres Verlangen hinweisen. |
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2 p-Wert aus dem unbereinigten Wilcoxon-Rangsummentest. |
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* MITT: modifizierte Behandlungsabsicht, definiert als alle Patienten, die randomisiert wurden, mindestens eine Dosis des doppelblinden Studienmedikaments verwendeten und mindestens eine doppelblinde Nachuntersuchung hatten. Bei einem VYLEESI-Patienten und einem Placebo-Patienten in Studie 1 und zwei Placebo-Patienten in Studie 2 gab es jedoch weder eine Baseline- noch eine EOS-Wirksamkeitsmessung, und die Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert konnte nicht berechnet werden. Daher ist N = die Anzahl der Patienten in der MITT-Population mit einer auswertbaren Änderungsmessung. |
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| Studie 1 | Studie 2 | |||
| VYLEESI 1,75 mg (N= 313) |
Placebo (N= 315) |
VYLEESI 1,75 mg (N=282) |
Placebo (N=288) |
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| Mittlerer Ausgangswert (SD)1 | 2,1 (0,9) | 2,0 (0,8) | 2,0 (0,8) | 2,1 (0,8) |
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (SD) | 0,5 (1,1) | 0,2 (1,0) | 0,6 (1,0) | 0,2 (0,9) |
| Mediane Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | 0,6 | 0 | 0,6 | 0 |
| p-Wert2 | 0,0002 | < 0,0001 | ||
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1 FSDS-DAO Q13-Score-Bereich: 0 bis 4, wobei höhere Scores auf größere Belästigung hinweisen. |
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2 p-Wert aus dem unbereinigten Wilcoxon-Rangsummentest. |
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*MITT: modifizierte Behandlungsabsicht, definiert als alle Patienten, die randomisiert wurden, mindestens eine Dosis des doppelblinden Arzneimittels einnahmen und mindestens eine doppelblinde Nachuntersuchung hatten. Ein VYLEESI-Patient und zwei Placebo-Patienten in Studie 1 und fünf Placebo-Patienten in Studie 2 hatten jedoch weder eine Baseline- noch eine EOS-Wirksamkeitsmessung, und die Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert konnte nicht berechnet werden. Daher ist N = die Anzahl der Patienten in der MITT-Population mit einer auswertbaren Änderungsmessung. |
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| Studie 1 | Studie 2 | |||
| VYLEESI 1,75 mg (N = 313) |
Placebo (N = 314) |
VYLEESI 1,75 mg (N=282) |
Placebo (N=285) |
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| Mittlerer Ausgangswert (SD)1 | 2,9 (1,0) | 2,8 (0,9) | 2,9 (0,9) | 2,9 (0,9) |
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (SD) | -0,7 (1,2) | -0,4 (1,1) | -0,7 (1,1) | -0,4 (1,1) |
| Mediane Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | -1 | 0 | -1 | 0 |
| p-Wert2 | < 0,0001 | 0,0053 | ||
Ergänzende Analysen wurden durchgeführt, um die klinische Aussagekraft der beobachteten Score-Änderung vom Ausgangswert zum EOS in der FSFI-Desire-Domäne und FSDS-DAO Q13 zu interpretieren. Diese Analysen definierten Responder für jeden koprimären Wirksamkeitsendpunkt, indem der Wechsel vom Ausgangswert zum EOS mit mehreren Ankermaßen verankert wurde. Bei jeder Ankeranalyse handelte es sich bei den Antwortenden um diejenigen, die berichteten, dass sie bei ihrem EOS-Besuch gemäß der jeweiligen Ankermaßnahme bedeutsame Veränderungen erfahren hatten.
Da ein größerer Prozentsatz der MITT-Patienten in der VYLEESI-Gruppe die 24-wöchige doppelblinde Behandlungsphase im Vergleich zu Placebo-Patienten vorzeitig abbrach (40 % vs. 13 % für Studie 1 und 39 % vs. 25 % für Studie 2), ist eine Sondierungsstudie erforderlich Bei der Analyse wurde der Prozentsatz der Patienten untersucht, die den Behandlungszeitraum abschließen konnten und sich gegenüber dem Ausgangswert verbesserten. Abbildung 2 zeigt die Prozentsätze der MITT-Patienten in den beiden Phase-3-Studien, die die 24-wöchige doppelblinde Behandlungsphase abgeschlossen und gegenüber dem Ausgangswert verschiedene Steigerungsgrade im FSFI-Desire Domain Score erzielt haben (höhere Werte weisen auf ein gesteigertes sexuelles Verlangen hin). Abbildung 3 zeigt die Prozentsätze der MITT-Patienten in den beiden klinischen Studien, die die 24-wöchige doppelblinde Behandlungsphase abgeschlossen und verschiedene Grade der Reduzierung des FSDS-DAO-Q13-Scores gegenüber dem Ausgangswert erreicht haben (höhere Scores weisen auf eine stärkere Verringerung der Belastung hin).
Abbildung 2: Prozentsatz der Patienten (MITT-Population), die den 24-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraum abgeschlossen und verschiedene Steigerungsstufen im FSFI-Desire Domain Score erreicht haben
Bei Patienten, die den doppelblinden Behandlungszeitraum nicht abgeschlossen haben oder bei denen die Ausgangswerte fehlten, wird davon ausgegangen, dass es am Ende des doppelblinden Behandlungszeitraums keinen Anstieg des FSFI-Desire-Domain-Scores gab.
Responder-Schwellenwert: mindestens 1,2-Punkte-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert im FSFI-Desire-Domain-Score. Der Schwellenwert wurde für diese Studien definiert, indem die Veränderung vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung mit mehreren Ankermaßen verankert wurde.
Abbildung 3: Prozentsatz der Patienten (MITT-Population), die den 24-wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraum abgeschlossen und verschiedene Reduktionsgrade des FSDS-DAO Q13-Scores erreicht haben
Bei Patienten, die den doppelblinden Behandlungszeitraum nicht abgeschlossen haben oder bei denen keine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert festgestellt wurde, wird davon ausgegangen, dass am Ende des doppelblinden Behandlungszeitraums kein Rückgang des FSDS-DAO-Q13-Scores zu verzeichnen war.
Responder-Schwellenwert: mindestens 1-Punkt-Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im FSDS-DAO-Q13-Score. Der Schwellenwert wurde für diese Studien definiert, indem die Veränderung vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung mit mehreren Ankermaßen verankert wurde.
Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Veränderung der Anzahl befriedigender sexueller Ereignisse (SSE), einem sekundären Endpunkt, vom Ausgangswert bis zum Ende des Studienbesuchs.
Die Wirksamkeitsergebnisse für die Anzahl der SSEs sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
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1 p-Wert aus dem unbereinigten Wilcoxon-Rangsummentest. |
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*MITT: modifizierte Behandlungsabsicht, definiert als alle Patienten, die randomisiert wurden, mindestens eine Dosis des doppelblinden Arzneimittels einnahmen und mindestens eine doppelblinde Nachuntersuchung hatten. N = die Anzahl der Patienten in der MITT-Population. |
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| Studie 1 | Studie 2 | |||
| VYLEESI 1,75 mg (N = 314) |
Placebo (N = 316) |
VYLEESI 1,75 mg (N=282) |
Placebo (N=290) |
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| Mittlerer Ausgangswert (SD) | 0,7 (1,0) | 0,8 (1,1) | 0,8 (1,1) | 0,7 (1,0) |
| Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (SD) | 0,0 (1,4) | -0,1 (1,4) | 0,0 (1,3) | 0,0 (1,2) |
| Mediane Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | 0 | 0 | 0 | 0 |
| p-Wert1 | 0,76 | 0,70 | ||
16. Wie wird Vyleesi-Injektion verabreicht?
VYLEESI (Bremelanotid) wird geliefert als:
1,75 mg Bremelanotid in 0,3 ml Lösung in einem vorgefüllten Einzeldosis-Autoinjektor (NDC 80064-141-01), bereitgestellt in einem Karton mit 4 Autoinjektoren (NDC 80064-141-04), einem Karton mit 2 Autoinjektoren (NDC 80064-141-01). 02).
Lagerung
Bei oder unter 25 °C (77 °F) lagern. Nicht einfrieren. Vor Licht schützen.
17. Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen und Gebrauchsanweisung) zu lesen.
Vorübergehender Anstieg des Blutdrucks und Abfall der Herzfrequenz
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass es nach der Einnahme jeder VYLEESI-Dosis zu einem Anstieg des Blutdrucks und einer Abnahme der Herzfrequenz kommen kann und dass diese Veränderungen normalerweise innerhalb von 12 Stunden nach der Einnahme verschwinden [see Warnings and Precautions (5.1)].
Weisen Sie Patienten darauf hin, VYLEESI nicht innerhalb von 24 Stunden nach einer vorherigen Dosis einzunehmen und dass mehr als 8 Dosen pro Monat nicht empfohlen werden. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass eine häufigere oder zu häufige Einnahme von VYLEESI zu einem stärkeren Anstieg des Blutdrucks führen kann [see Dosage and Administration (2.1)].
Fokale Hyperpigmentierung
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass bei intermittierender Anwendung von VYLEESI fokale Hyperpigmentierungen, auch im Gesicht, am Zahnfleisch und in den Brüsten, auftreten können, insbesondere bei Patienten mit dunklerer Haut. Die Inzidenz kann bei täglicher Anwendung von VYLEESI zunehmen. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass die Pigmentveränderungen nach Absetzen von VYLEESI möglicherweise nicht vollständig verschwinden, und wenden Sie sich an ihren Arzt, wenn sie Bedenken hinsichtlich Hautveränderungen haben [see Warnings and Precautions (5.2)].
Brechreiz
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Übelkeit auftreten kann, am häufigsten bei der ersten Injektion von VYLEESI, bei fortgesetzter Anwendung jedoch zeitweise auftreten kann. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass die Übelkeit in der Regel zwei Stunden nach der Einnahme einer Dosis anhält, bei manchen Patienten jedoch länger anhalten kann und dass antiemetische Medikamente erforderlich sein können. Raten Sie Patienten, sich bei anhaltender oder schwerer Übelkeit an ihren Arzt zu wenden [see Warnings and Precautions (5.3)].
Weibchen mit reproduktivem Potenzial
Weisen Sie Patienten an, während der Einnahme von VYLEESI wirksame Verhütungsmittel anzuwenden und VYLEESI abzusetzen, wenn der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht. Weisen Sie schwangere Patientinnen darauf hin, dass es ein Schwangerschaftsregister gibt, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft VYLEESI ausgesetzt waren [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3)].
Hergestellt für:
Palatin Technologies, Inc.
Cedar Brook Corporate Center
4-B Cedar Brook Drive
Cranbury, NJ 08512
VYLEESI ist eine eingetragene Marke von Palatin Technologies, Inc.
© 2021 Palatin Technologies, Inc. Alle Rechte vorbehalten.
Version 2.0
PP-BMT-US-00138-3 rev. 02/2021
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Diese Patienteninformation wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt |
Ausgestellt: 02/2021 |
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| INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN VYLEESI® (vahy-lee-sehen) (Bremelanotid-Injektion) zur subkutanen Anwendung |
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| Was ist VYLEESI? VYLEESI ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung einer hypoaktiven (geringen) Störung des sexuellen Verlangens (HSDD) bei Frauen, die die Wechseljahre nicht durchgemacht haben, die in der Vergangenheit keine Probleme mit geringem sexuellen Verlangen hatten und die unabhängig von der Art ein geringes sexuelles Verlangen haben der sexuellen Aktivität, der Situation oder des Sexualpartners. Frauen mit HSDD haben ein geringes sexuelles Verlangen, das sie beunruhigt. Ihr geringes sexuelles Verlangen ist nicht wegen:
VYLEESI ist nicht für die Behandlung von HSDD bei Frauen in den Wechseljahren oder bei Männern bestimmt. |
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Verwenden Sie VYLEESI nicht, wenn Sie Folgendes haben:
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Informieren Sie Ihren Arzt vor der Anwendung von VYLEESI über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie selbst betroffen sind:
Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel. VYLEESI kann die Wirkungsweise anderer Arzneimittel beeinflussen, und andere Arzneimittel können die Wirkungsweise von VYLEESI beeinflussen. |
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Wie soll ich VYLEESI verwenden? Informationen zur Zubereitung und Injektion einer VYLEESI-Dosis finden Sie in der ausführlichen „Gebrauchsanweisung“, die VYLEESI beiliegt. Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn sich Ihre HSDD-Symptome nach 8-wöchiger Anwendung von VYLEESI nicht gebessert haben. |
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| Was sind die möglichen Nebenwirkungen von VYLEESI? VYLEESI kann schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von VYLEESI gehören: |
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| Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von VYLEESI. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden. |
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Wie soll ich VYLEESI aufbewahren?
Bewahren Sie VYLEESI und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf. |
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| Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von VYLEESI. Manchmal werden Arzneimittel zu anderen Zwecken verschrieben als in der Patienteninformationsbroschüre aufgeführt. Verwenden Sie VYLEESI nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie VYLEESI nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu VYLEESI bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind. |
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| Welche Inhaltsstoffe enthält VYLEESI? Wirkstoff: Bremelanotid Inaktive Zutaten: Zur Einstellung des pH-Werts werden 2,5 % Glycerin, steriles Wasser für Injektionszwecke und Salzsäure oder Natriumhydroxid zugesetzt Hergestellt für: Palatin Technologies, Inc. VYLEESI ist eine eingetragene Marke von Palatin Technologies, Inc. ©2021 Palatin Technologies, Inc. Alle Rechte vorbehalten. Weitere Informationen finden Sie unter www.VYLEESI.com oder rufen Sie den Kundendienst von Palatin Technologies unter der gebührenfreien Nummer 1-800-972-5220 an. |
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| Anweisungen für den Einsatz |
Lesen Sie diese Gebrauchsanweisung, bevor Sie VYLEESI verwenden und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Informationen ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung. Injizieren Sie VYLEESI nicht, es sei denn, Sie wurden von Ihrem Arzt geschult. Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. |
| Wichtig Information
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| Lagerung | Bei oder unter 25 °C lagern. Nicht einfrieren. Vor Licht schützen. Bewahren Sie VYLEESI und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf. |
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| Anweisungen für den Einsatz |
Lesen Sie diese Gebrauchsanweisung, bevor Sie VYLEESI verwenden und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Informationen ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung. Injizieren Sie VYLEESI nicht, es sei denn, Sie wurden von Ihrem Arzt geschult. Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. | Für Ihre Injektion benötigte Materialien: |
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| Lesen und befolgen Sie Schritt 1 bis Schritt 6, um den VYLEESI-Autoinjektor zu verwenden. | |||
| Überprüfen Sie das Verfallsdatum (EXP) auf dem Etikett des Autoinjektors. Nicht Verwenden Sie den Autoinjektor, wenn das Verfallsdatum abgelaufen ist. Überprüfen Sie das Sichtfenster. Sie sollten die graue Spitze in der Hälfte des Sichtfensters und das Arzneimittel in der Hälfte des Sichtfensters sehen. Wenn das Sichtfenster lila ist, funktioniert der Autoinjektor nicht. Verwenden Sie einen neuen Autoinjektor, wenn das Sichtfenster lila ist. Schauen Sie sich das Medikament im Sichtfenster an. Es sollte klar und frei von Partikeln sein. Nicht Verwenden Sie es, wenn das Arzneimittel trüb oder verfärbt ist oder Partikel enthält. |
Der Autoinjektor muss sofort nach der Aktivierung verwendet werden. Ziehen Sie die durchsichtige Kappe ab vom Autoinjektor (siehe Abbildung A), um ihn zu aktivieren.
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| Überprüfen Sie, ob die durchsichtige Kappe fest auf der violetten Spitze des Autoinjektors sitzt. Wenn die Kappe nicht fest sitzt oder beschädigt ist, nicht Verwenden Sie den Autoinjektor. Rufen Sie Palatin Technologies, Inc. unter 1-800-972-5520 an. | Wichtig: Während der Injektion hören Sie zwei Klicks.
Platzieren Sie die violette Spitze flach gegen die Mitte der sauberen Haut an der Injektionsstelle auftragen. Stellen Sie sicher, dass Sie das Sichtfenster sehen können (siehe Abbildung B). |
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| Waschen Sie ihre Hände mit Seife und Wasser.
Wählen Sie eine Injektionsstelle im Bauchbereich (Abdomen) oder an der Vorderseite Ihres Oberschenkels. Vermeiden Sie den Bereich Ihres Bauches, der 5 cm um Ihren Bauchnabel (Nabel) liegt.
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Nach unten drücken und gedrückt halten Drücken Sie den Autoinjektor fest auf Ihre Haut (siehe Abbildung C). Sie hören die 1stgleich klickenwas Ihnen mitteilt, dass Ihre Injektion begonnen hat. In etwa 2 SekundenSie werden ein hören 2ndklicken. |
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| Reinigen Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.
Lassen Sie die Injektionsstelle an der Luft trocknen. Fächern oder blasen Sie nicht auf den sauberen Bereich. Berühren Sie die Injektionsstelle vor der Injektion nicht erneut. |
Halten Sie weiterhin gedrückt Drücken Sie den Autoinjektor fest auf Ihre Haut für ca. 5 Sekunden nach dem 2nd Klicken Sie, um sicherzustellen, dass Ihre Injektion abgeschlossen ist (siehe Abbildung D). | ||
| Überprüfen Sie, ob das Sichtfenster jetzt lila ist und ein kleiner Teil der grauen Spitze noch sichtbar ist. Dies bedeutet, dass das gesamte Arzneimittel verabreicht wurde (siehe Abbildung E).
Entfernen Sie den Autoinjektor durch Heben Sie es direkt von Ihrer Haut ab. Nachdem Sie den Autoinjektor von Ihrer Haut entfernt haben, verriegelt sich die violette Spitze über der Nadel. |
Legen Sie Ihren gebrauchten VYLEESI-Autoinjektor direkt nach der Verwendung in einen von der FDA zugelassenen Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände (siehe Abbildung F). Werfen Sie den Autoinjektor nicht in den Hausmüll. Wenn Sie keinen von der FDA zugelassenen Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände haben, können Sie einen Haushaltsbehälter verwenden, der:
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Wenn Ihr Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände fast voll ist, müssen Sie die Richtlinien Ihrer Gemeinde befolgen, um Ihren Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände richtig zu entsorgen. Möglicherweise gibt es staatliche oder örtliche Gesetze darüber, wie Sie gebrauchte Nadeln und Spritzen entsorgen sollten.
Weitere Informationen zur sicheren Entsorgung scharfer Gegenstände und spezifische Informationen zur Entsorgung scharfer Gegenstände in dem Bundesstaat, in dem Sie leben, finden Sie auf der Website der FDA unter: Entsorgen Sie Ihren gebrauchten Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände nicht im Hausmüll, es sei denn, Ihre Gemeinderichtlinien erlauben dies. Recyceln Sie Ihren gebrauchten Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände nicht dem Recycling. Diese Gebrauchsanweisung wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt. |
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Hauptanzeigefeld – Etikett für 2-Spritzen-Karton
NUR Rx
vyleesi®
(Bremalanotid-Injektion)
1,75 mg/0,3 ml | Nur zur subkutanen Anwendung
Hauptanzeigefeld – Etikett für 4-Spritzen-Karton
NUR Rx
vyleesi®
(Bremalanotid-Injektion)
1,75 mg/0,3 ml | Nur zur subkutanen Anwendung
Hauptanzeigefeld – Spritzenetikett
vyleesi®
(Bremelanotid-Injektion)
1,75 mg/0,3 ml
Nur zur subkutanen Anwendung
| VYLEESI Bremelanotid-Injektion |
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| Etikettierer – Palatin Technologies (153575733) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Katalent | 370696762 | HERSTELLER(80064-141), ETIKETT(80064-141) | |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Lonza | 480007517 | API-HERSTELLUNG (80064-141) | |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| PCI | 078525133 | PACKUNG(80064-141) | |
- Vyleesi vs. Addyi: Was ist der Unterschied?