Neuer Ansatz schützt das Gehirn vor strahlenbedingtem kognitivem Verfall

Neuer Ansatz schützt das Gehirn vor strahlenbedingtem kognitivem Verfall

Während eine erfolgreiche Krebsbekämpfung eine enorme Erleichterung mit sich bringt, können Überlebende auch kognitive Beeinträchtigungen erleiden, die durch die Krankheit und ihre Behandlung verursacht werden. Bis zu 70 % der Überlebenden leiden unter Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, die sich negativ auf ihre Lebensqualität und Unabhängigkeit auswirken.

Was wäre, wenn wir das Gehirn irgendwie vor krebsbedingten kognitiven Beeinträchtigungen (CRCI) schützen könnten?

Eine experimentelle Studie von Forschern der UC Irvine ebnet den Weg. Konzipiert und geleitet von Munjal Acharya, PhD, einem außerordentlichen Professor in der Abteilung für Anatomie und Neurobiologie, befasst sich die Studie mit dem durch kraniale (Gehirn) Strahlung verursachten kognitiven Rückgang.

Wir haben einen neuen, gezielten Weg gefunden, das Gehirn vor den schädlichen Nebenwirkungen der kranialen Strahlentherapie zu schützen, einer Standardbehandlung bei Hirntumoren, die oft zu einem irreversiblen kognitiven Rückgang führt. Dies eröffnet einen realistischen Weg zur Erhaltung der Lebensqualität von Millionen von Hirntumorüberlebenden, die derzeit mit diesem ungedeckten medizinischen Bedarf konfrontiert sind.“

Munjal Acharya, PhD, außerordentlicher Professor, Abteilung für Anatomie und Neurobiologie, UC Irvine

Die Ergebnisse werden in „C5aR1 Inhibition Alleviates Cranial Radiation-Induced Cognitive Decline“ beschrieben, einem Forschungsartikel, der in veröffentlicht wurde Krebsforschungeine Flaggschiff-Zeitschrift der American Association for Cancer Research (AACR).

Schutz durch gezielte Hemmung

Die Forscher fanden heraus, dass die gezielte Hemmung eines spezifischen Immunantwortwegs im Gehirn das Gedächtnis und die Kognition vor den neuroinflammatorischen Auswirkungen der Strahlentherapie bei Hirntumoren schützt.

„Der fragliche Weg ist die ‚Komplementkaskade‘ und das Ziel blockiert die Signalübertragung zwischen dem Komplementprotein C5a und seinem Rezeptor C5aR1“, erklärt Laborassistent An Do. Das Team untersuchte eine Blockade dieser Signalübertragung durch zwei verschiedene Ansätze: genetisch mithilfe eines transgenen Mausmodells zur Löschung (Knockout) des C5ar1-Gens und in einem pharmakologischen Modell mit dem Inhibitor-Medikament PMX205.

„Es wurde festgestellt, dass beide Ansätze das Gedächtnis und die kognitive Leistung bestrahlter Mäuse mit und ohne Hirntumor verbessern“, fügte Robert Krattli Jr. hinzu, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in Acharyas Labor. „Wichtig ist, dass weder der Gen-Knockout noch die medikamentöse Behandlung die krebstötende Wirkung der Strahlentherapie beeinträchtigten, sodass unser Ansatz das Gehirn schützte, ohne die Wirksamkeit der Strahlentherapie gegen Krebs zu beeinträchtigen.“

Die Verwendung von PMX205 zur Blockierung von C5aR1 ist besonders vielversprechend, da das Medikament oral verfügbar ist, ins Gehirn eindringt und sich in Studien am Menschen bereits als sicher erwiesen hat. Es befindet sich derzeit auch in einer klinischen Studie in Australien unter der Leitung von Dr. Trent Woodruff (University of Queensland) zur Behandlung von Amyotropher Lateralsklerose (ALS). Die ersten Ergebnisse zeigen keine Nebenwirkungen, Toxizitäten oder Nebenwirkungen. Woodruff arbeitete an der Studie mit dem Team der UC Irvine.

Nächste Schritte: Von der Bank zum Bett

Die nächsten Schritte umfassen das Testen des C5aR1-Inhibitors PMX205 in klinisch relevanteren Hirntumormodellen und Strahlentherapieschemata.

„Wir planen, PMX205 prophylaktisch und in Kombination mit Bestrahlung und Chemotherapie wie Temozolomid zu untersuchen, indem wir gentechnisch veränderte Mausmodelle und vom Patienten stammende Xenotransplantate verwenden“, sagt Acharya. Diese Experimente werden klinische Umgebungen besser nachahmen, einschließlich fraktionierter Strahlendosen, die typischerweise bei Patienten verwendet werden. „Diese Schritte zielen darauf ab, die vielversprechenden neuroprotektiven Wirkungen, die bei Mäusen beobachtet wurden, in Therapien für Überlebende von menschlichem Hirntumor umzusetzen, bei denen das Risiko eines kognitiven Verfalls besteht.“

Durch die Personalisierung der Behandlung mit C5aR1-Inhibitoren wie PMX205 können Patienten einen Schutz erhalten, der auf ihr Risiko eines kognitiven Verfalls während einer Hirntumortherapie zugeschnitten ist. Ein ähnlicher präklinischer Ansatz für die Alzheimer-Krankheit wird von Acharyas Mitarbeiterin Andrea Tenner, PhD, geleitet, die ebenfalls an der Studie beteiligt war.

„Dieser Ansatz ermöglicht ein präzises Eingreifen, um unerwünschte Nebenwirkungen zu verhindern, ohne die Wirksamkeit der Tumorbehandlung zu beeinträchtigen“, sagt Acharya. „Die Möglichkeit, ein sicheres, hirndurchdringendes Medikament zu verwenden, das bereits am Menschen getestet wurde, zeigt, wie gezielte molekulare Therapien durch Präzisionsmedizin die Ergebnisse und die Lebensqualität von Krebsüberlebenden verbessern können.“

Quellen: