Internationalt forsøg har til formål at forebygge Alzheimers sygdom hos højrisiko unge voksne

Internationalt forsøg har til formål at forebygge Alzheimers sygdom hos højrisiko unge voksne

De første deltagere i et internationalt klinisk forsøg med det formål at forebygge Alzheimers sygdom hos unge voksne med høj risiko for sygdommen er blevet tilmeldt. Undersøgelsen, ledet af Washington University School of Medicine i St. Louis, har til formål at afgøre, om standsning af de tidlige molekylære ændringer, der fører til symptomatisk Alzheimers sygdom, kan forhindre sygdommen i nogensinde at udvikle sig. Undersøgelsen omfatter personer i alderen 18 år, som har få eller ingen påviselige Alzheimers-relaterede molekylære ændringer i deres hjerne, op til 25 år før den forventede begyndelse af demenssymptomer.

Mens forsøget er begrænset til familiemedlemmer med genetiske mutationer, der næsten garanterer, at de vil udvikle Alzheimers i en ung alder, typisk i 30'erne, 40'erne eller 50'erne, forventer forskerne, at undersøgelsens resultater vil påvirke forebyggelses- og behandlingsindsatsen for alle former for Alzheimers sygdom.

Den nye undersøgelse, der er designet som et primært forebyggende forsøg, vil undersøge, om Remternetug – et forsøgsantistof udviklet af Eli Lilly and Company – fjerner plaques af et centralt Alzheimers sygdomsprotein kaldet amyloid-beta fra hjernen eller akkumuleres i første omgang. Både genetiske og ikke-genetiske former for Alzheimers sygdom begynder med den langsomme ophobning af amyloid i hjernen to årtier før hukommelses- og tankeproblemer opstår. Ved at lindre amyloid-beta-plaques på lavt niveau eller forhindre dem i at akkumulere i den tidlige, asymptomatiske fase af sygdommen, eller begge dele, håber forskerne at afbryde sygdomsprocessen på de tidligste stadier og skåne folk for i sidste ende at udvikle symptomer.

Vi har gjort enorme fremskridt i behandlingen af ​​Alzheimers sygdom de seneste år. To amyloid-målrettede lægemidler har vist sig at bremse symptomerne på sygdommen og er nu blevet godkendt af Food and Drug Administration (FDA) som behandlinger til mennesker med let kognitiv svækkelse eller mild demens på grund af Alzheimers sygdom. Dette giver stærk støtte for vores hypotese om, at intervenering, når amyloid beta plaques er i de tidligste stadier, længe før symptomer opstår, kan forårsage symptomer til at opstå i første omgang. “

Eric McDade, DO, professor i neurologi og undersøgelsens hovedforsker

Undersøgelsen er en del af Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) Apron (DIAN-TU), en platform for kliniske forsøg designet til at identificere lægemidler til at forebygge eller behandle Alzheimers sygdom. Det er tæt knyttet til Dian, et internationalt forskningsnetværk fra National Institutes of Health (NIH) ledet af Washu Medicine, der involverer forskningsinstitutter i Nordamerika, Australien, Europa, Asien og Sydamerika. Dian følger familier med mutationer i tre gener, der forårsager Alzheimers sygdom i en ung alder. Et barn født i en sådan familie har 50 % chance for at arve en sådan mutation, og de, der gør det, udvikler typisk tegn på demens nær samme alder som deres forældre gjorde. Alle deltagere i den primære forebyggelsesprocedure kommer fra sådanne familier.

"Min bedstefar døde af Alzheimers, og det samme gjorde hans mor, og alle hans brødre undtagen en," sagde 24-årige Hannah Richardson, en primær præventionsdeltager. “Min mor og onkel har deltaget i Dian-forsøg, siden jeg var omkring 10. Min mor har altid været meget åben omkring sin diagnose, og hvordan hendes fortalergruppe for Alzheimers forskede i den, og jeg har altid vidst, at jeg ville følge i deres fodspor.

Studiet blev først annonceret i 2021. På det tidspunkt planlagde forskere at bruge et andet forsøgslægemiddel - gantenerumab, fra Roche/Genentech. Roche/Genentech stoppede dog med at udvikle gantenerumab, efter at data fra andre Alzheimers forsøg ikke blev understøttet.

Remustugug blev valgt som en erstatning, fordi det i tidlige faseforsøg hos symptomatiske patienter med mere almindelige former for Alzheimers er blevet vist, at det robust fjerner amyloide plaques i et sammenligneligt omfang med donanemab, en FDA-godkendt behandling også fra Lilly. Vigtigt er det, at Remternetugugh kan administreres ved injektion direkte under huden, en hurtigere og mindre invasiv administrationsvej end IV-infusion, så de godkendte behandlinger leveres i øjeblikket. Derudover vil deltagerne modtage Remternetug eller placebo hver 3. måned, en mindre hyppig doseringsplan end de 2-ugentlige eller månedlige doseringsplaner, der kræves for de to FDA-godkendte Alzheimers-medicin. Resultaterne hjælper forskerne med at bestemme den optimale doseringsplan for forebyggelse.

Hver deltager vil modtage behandling i to år. McDade forventer at rapportere resultaterne af undersøgelsen inden for de næste fire til fem år, afhængigt af hvor lang tid det tager at nå tilmeldingsmålene.

"Vi er glade for at arbejde sammen med Dian-Tu-teamet for at evaluere, om Remnternetugh kan bremse eller forhindre akkumulering af amyloid plak, en afgørende begivenhed i den tidlige kaskade af Alzheimers sygdom," siger Mark Mintun, MD, Group Vice President-R&D Neuroscience hos Lilly.

Det primære forebyggelsesstudie vil inkludere cirka 240 deltagere fra familier, som bærer mutationer i et af de tre nøglegener, der forårsager tidligt indsættende Alzheimers sygdom. Både dem, der gjorde og ikke arvede mutationen, er berettigede, med ikke-bærere, der tjener som en sammenligningsgruppe for deres slægtninge. Deltagerne skal være 11 til 25 år yngre end den forventede alder for symptomdebut baseret på familiens historie, og de skal ikke have tegn på kognitiv svækkelse og ingen eller meget få amyloidaflejringer i deres hjerne. Ved afslutningen af ​​forsøgsperioden kan deltagere, der bærer en mutation, modtage lægemidlet i yderligere fire år som en del af en åben udvidelse af undersøgelsen.

McDade og kolleger forsøger primært at se, om Remternetugh forhindrer amyloide plaques i at opbygge sig i hjernen. De vil også måle lægemidlets effekt på molekylære tegn på Alzheimers sygdom i blodet og cerebrospinalvæsken. Fordi deltagerne er så unge, forventer forskerne ingen ændringer i kognitiv funktion i løbet af forsøgsperioden. Washu Medicine vil fortsætte med at følge deltagerne ud over det kliniske forsøg for at vurdere de potentielle virkninger på kognition.

Mere end 130 millioner dollars er blevet forpligtet til forsøget, inklusive tilskud på i alt anslået 98,3 millioner dollars fra NIH National Institute on Aging (NIA) og 14 millioner dollars fra Alzheimers Association og GHR Foundation. NIA har været en vigtig støtte for Dian-enheden og dens kliniske forsøgsenhed siden netværkets start i 2008.

"Alzheimersforeningen er stolt af at være en langvarig del af dette stærke samarbejde mellem akademiske forskere, regering, industri, filantropi og Dian-familierne," sagde Maria C. Carrillo, PhD, Alzheimerforeningens chief science officer og medicinske anliggender. "Denne innovative undersøgelse i denne specifikke Alzheimers patientpopulation har potentialet til at påvirke, hvordan vi forebygger Alzheimers sygdom og redder enkeltpersoner og familier fra frygten for denne dødelige sygdom."

Derudover har Washu forpligtet sig til at rejse yderligere 6,5 millioner dollars, og mangeårige Washu-velgører og Alzheimers-forskningsstøtter Joanne Knight af St. Louis og familie har forpligtet sig til op til 11,5 millioner dollars til støtte for indsatsen.

"Alzheimers sygdom har påvirket vores familie i årtier på tværs af flere generationer," sagde Joanne Knight. "Vi er så glade for at få muligheden for at støtte denne indsats for at forhindre de ødelæggende virkninger af sygdommen."

Allerede har Knight Alzheimers Primary Prevention Challenge modtaget bidrag fra mere end 150 donorer. Forsøget udføres i tæt samarbejde med Lilly, som også giver betydelige midler.

"Dette er en banebrydende tilgang," sagde Fred Miller, administrerende direktør for GHR Foundation. "For første gang arbejder vi på at forhindre opbygningen af ​​Alzheimers patologi, før den begynder. Forskningen vil give indsigt i, hvordan vi forebygger Alzheimers sygdom for disse familier i 2050 og utallige andre rundt om i verden."

Sammen med Dian-Tu Primary Prevention Trial leder Washu Medicine også det internationale Dian-tu Tau Nexgen-forsøg, som har til formål at forebygge eller bremse Alzheimers sygdom. Som med det primære forebyggelsesforsøg inkluderer Tau Nexgen-forsøget familiemedlemmer, der bærer de dominerende Alzheimers mutationer, men dem i Tau Nexgen er i eller tæt på en alder af symptomatologi og har allerede akkumuleret betydelige hjerneændringer. Tau Nexgen vurderer, om en kombination af det FDA-godkendte lægemiddel lecanemab, som retter sig mod amyloid, og et andet lægemiddel, der retter sig mod et Alzheimers-relateret protein kaldet tau, for at vende, stoppe eller bremse sygdomsprogression.

Kilder: