Internationale proef heeft tot doel de ziekte van Alzheimer te voorkomen bij jongvolwassenen met een hoog risico

Internationale proef heeft tot doel de ziekte van Alzheimer te voorkomen bij jongvolwassenen met een hoog risico

De eerste deelnemers aan een internationale klinische proef gericht op het voorkomen van de ziekte van Alzheimer bij jonge volwassenen met een hoog risico op de ziekte zijn ingeschreven. De studie, geleid door de Washington University School of Medicine in St. Louis, heeft tot doel vast te stellen of het stoppen van de vroege moleculaire veranderingen die leiden tot de symptomatische ziekte van Alzheimer kan voorkomen dat de ziekte zich ooit verder ontwikkelt. De studie omvat mensen van 18 jaar oud die weinig of geen detecteerbare aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde moleculaire veranderingen in hun hersenen hebben, tot 25 jaar vóór het verwachte begin van de symptomen van dementie.

Hoewel de proef beperkt is tot familieleden met genetische mutaties die bijna garanderen dat ze op jonge leeftijd de ziekte van Alzheimer zullen ontwikkelen, meestal rond hun dertigste, veertigste of vijftigste, verwachten onderzoekers dat de resultaten van het onderzoek invloed zullen hebben op de preventie- en behandelingsinspanningen voor alle vormen van de ziekte van Alzheimer.

De nieuwe studie, ontworpen als een primair preventieonderzoek, zal onderzoeken of Remternetug – een onderzoeksantilichaam ontwikkeld door Eli Lilly and Company – plaques van een belangrijk eiwit bij de ziekte van Alzheimer, amyloïde-bèta genaamd, uit de hersenen verwijdert of zich überhaupt ophoopt. Zowel genetische als niet-genetische vormen van de ziekte van Alzheimer beginnen met de langzame accumulatie van amyloïde in de hersenen twintig jaar voordat geheugen- en denkproblemen optreden. Door amyloïde-bèta-plaques op een laag niveau te verlichten of te voorkomen dat ze zich ophopen tijdens de vroege, asymptomatische fase van de ziekte, of beide, hopen onderzoekers het ziekteproces in de vroegste stadia te onderbreken en te voorkomen dat mensen uiteindelijk symptomen ontwikkelen.

We hebben de afgelopen jaren enorme vooruitgang geboekt bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Van twee op amyloïd gerichte medicijnen is aangetoond dat ze de symptomen van de ziekte vertragen en zijn nu door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd als behandeling voor mensen met milde cognitieve stoornissen of milde dementie als gevolg van de ziekte van Alzheimer. Dit biedt sterke ondersteuning voor onze hypothese dat ingrijpen wanneer amyloïde bèta-plaques zich in de vroegste stadia bevinden, lang voordat de symptomen verschijnen, er in de eerste plaats voor kan zorgen dat symptomen optreden. “

Eric McDade, DO, hoogleraar neurologie en hoofdonderzoeker van het onderzoek

De studie maakt deel uit van het Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) Apron (DIAN-TU), een klinisch proefplatform dat is ontworpen om medicijnen te identificeren om de ziekte van Alzheimer te voorkomen of te behandelen. Het is nauw verbonden met Dian, een internationaal onderzoeksnetwerk van de National Institutes of Health (NIH) onder leiding van Washu Medicine, waarbij onderzoeksinstituten uit Noord-Amerika, Australië, Europa, Azië en Zuid-Amerika betrokken zijn. Dian volgt families met mutaties in drie genen die op jonge leeftijd de ziekte van Alzheimer veroorzaken. Een kind dat in zo’n gezin wordt geboren, heeft 50% kans om zo’n mutatie te erven, en degenen die dat wel doen, ontwikkelen doorgaans tekenen van dementie op ongeveer dezelfde leeftijd als hun ouders. Alle deelnemers aan de primaire preventieprocedure komen uit dergelijke gezinnen.

"Mijn grootvader stierf aan de ziekte van Alzheimer, evenals zijn moeder, en op één na al zijn broers", zegt de 24-jarige Hannah Richardson, een deelnemer aan primaire anticonceptie. “Mijn moeder en oom nemen al sinds mijn tiende deel aan de Dian-onderzoeken. Mijn moeder is altijd heel open geweest over haar diagnose en over de manier waarop haar Alzheimer-organisatie daar onderzoek naar deed, en ik wist altijd dat ik in hun voetsporen wilde treden.

De studie werd voor het eerst aangekondigd in 2021. Destijds waren onderzoekers van plan een ander onderzoeksgeneesmiddel te gebruiken: gantenerumab van Roche/Genentech. Roche/Genentech stopte echter met de ontwikkeling van gantenerumab nadat gegevens uit andere onderzoeken naar de ziekte van Alzheimer niet werden ondersteund.

Remustugug werd als vervanging gekozen omdat in vroegefasestudies bij symptomatische patiënten met vaker voorkomende vormen van de ziekte van Alzheimer is aangetoond dat het op krachtige wijze amyloïde plaques verwijdert in een vergelijkbare mate als donanemab, een door de FDA goedgekeurde therapie, eveneens van Lilly. Belangrijk is dat Remternetugugh rechtstreeks onder de huid kan worden geïnjecteerd, een snellere en minder invasieve toedieningsweg dan IV-infusie, zodat de goedgekeurde behandelingen momenteel worden uitgevoerd. Bovendien zullen de deelnemers elke drie maanden Remternetug of een placebo krijgen, een minder frequent doseringsschema dan de tweewekelijkse of maandelijkse doseringsschema's die vereist zijn voor de twee door de FDA goedgekeurde Alzheimer-medicijnen. De resultaten helpen wetenschappers bij het bepalen van het optimale doseringsschema voor preventie.

Elke deelnemer krijgt twee jaar lang een behandeling. McDade verwacht de resultaten van het onderzoek binnen de komende vier tot vijf jaar te kunnen rapporteren, afhankelijk van hoe lang het duurt om de inschrijvingsdoelen te bereiken.

“We zijn blij om samen te werken met het Dian-Tu-team om te evalueren of Remnternetugh de accumulatie van amyloïde plaque, een bepalende gebeurtenis in de vroege cascade van de ziekte van Alzheimer, kan vertragen of voorkomen”, aldus Mark Mintun, MD, Group Vice President-R&D Neuroscience bij Lilly.

Aan het primaire preventieonderzoek zullen ongeveer 240 deelnemers deelnemen uit families die drager zijn van mutaties in een van de drie sleutelgenen die de vroege ziekte van Alzheimer veroorzaken. Zowel degenen die de mutatie wel als niet hebben geërfd, komen in aanmerking, waarbij niet-dragers als vergelijkingsgroep voor hun familieleden dienen. Deelnemers moeten 11 tot 25 jaar jonger zijn dan de verwachte leeftijd waarop de symptomen optreden op basis van de familiegeschiedenis, en mogen geen tekenen van cognitieve stoornissen vertonen en geen of zeer weinig amyloïdeafzettingen in hun hersenen. Aan het einde van de proefperiode kunnen deelnemers die drager zijn van een mutatie het medicijn nog eens vier jaar krijgen als onderdeel van een open-label verlenging van het onderzoek.

McDade en collega's proberen vooral te zien of Remternetugh voorkomt dat amyloïde plaques zich in de hersenen ophopen. Ze zullen ook het effect van het medicijn op moleculaire tekenen van de ziekte van Alzheimer in het bloed en het hersenvocht meten. Omdat de deelnemers zo jong zijn, verwachten de onderzoekers geen veranderingen in de cognitieve functie gedurende de proefperiode. Washu Medicine zal de deelnemers na de klinische proef blijven volgen om de mogelijke effecten op de cognitie te beoordelen.

Er is ruim 130 miljoen dollar uitgetrokken voor de proef, inclusief subsidies van in totaal naar schatting 98,3 miljoen dollar van het NIH National Institute on Aging (NIA) en 14 miljoen dollar van de Alzheimer’s Association en de GHR Foundation. De NIA is sinds de oprichting van het netwerk in 2008 een belangrijke ondersteuner van de Dian Unit en haar Clinical Trials Unit.

“De Alzheimer's Association is er trots op al jarenlang deel uit te maken van deze sterke samenwerking tussen academische onderzoekers, overheid, industrie, filantropie en de Dian-families”, aldus Maria C. Carrillo, PhD, hoofd wetenschap en medische zaken van de Alzheimer Association. "Deze innovatieve studie bij deze specifieke populatie van Alzheimer-patiënten heeft het potentieel om een ​​aanzienlijke impact te hebben op de manier waarop we de ziekte van Alzheimer voorkomen en individuen en families redden van de angst voor deze dodelijke ziekte."

Daarnaast heeft Washu toegezegd nog eens 6,5 miljoen dollar in te zamelen, en Joanne Knight uit St. Louis en haar familie, een oud-Washu-weldoener en Alzheimer-onderzoeksondersteunster, hebben tot 11,5 miljoen dollar toegezegd ter ondersteuning van deze inspanning.

“De ziekte van Alzheimer heeft tientallen jaren lang een impact gehad op onze familie, over meerdere generaties heen”, zegt Joanne Knight. “We zijn zo blij dat we de kans krijgen om deze inspanningen te ondersteunen om de verwoestende gevolgen van de ziekte te voorkomen.”

De Knight Alzheimer's Primary Prevention Challenge heeft al bijdragen ontvangen van meer dan 150 donoren. De proef wordt uitgevoerd in nauwe samenwerking met Lilly, die ook aanzienlijke financiering verstrekt.

“Dit is een baanbrekende aanpak”, zegt Fred Miller, Chief Operating Officer van de GHR Foundation. "Voor de eerste keer werken we eraan om de opbouw van de ziekte van Alzheimer te voorkomen voordat deze begint. Het onderzoek zal inzicht geven in hoe we de ziekte van Alzheimer voor deze families in 2050 en voor talloze anderen over de hele wereld kunnen voorkomen."

Naast de Dian-Tu Primary Prevention Trial leidt Washu Medicine ook de internationale Dian-tu Tau Nexgen-studie, die tot doel heeft de ziekte van Alzheimer te voorkomen of te vertragen. Net als bij het primaire preventieonderzoek omvat het Tau Nexgen-onderzoek familieleden die drager zijn van de dominante Alzheimer-mutaties, maar degenen in Tau Nexgen zijn op of nabij de leeftijd waarop symptomatologie optreedt en hebben al aanzienlijke hersenveranderingen ondergaan. Tau Nexgen evalueert of een combinatie van het door de FDA goedgekeurde medicijn lecanemab, dat zich richt op amyloïde, en een ander medicijn dat zich richt op een Alzheimer-gerelateerd eiwit, tau genaamd, de ziekteprogressie kan omkeren, stoppen of vertragen.

Bronnen: