Internationell studie syftar till att förebygga Alzheimers sjukdom hos unga vuxna med hög risk

Internationell studie syftar till att förebygga Alzheimers sjukdom hos unga vuxna med hög risk

De första deltagarna i en internationell klinisk prövning som syftar till att förebygga Alzheimers sjukdom hos unga vuxna med hög risk för sjukdomen har registrerats. Studien, som leds av Washington University School of Medicine i St. Louis, syftar till att avgöra om att stoppa de tidiga molekylära förändringarna som leder till symtomatisk Alzheimers sjukdom kan förhindra att sjukdomen någonsin fortskrider. Studien omfattar personer i 18-årsåldern som har få eller inga påvisbara Alzheimers-relaterade molekylära förändringar i hjärnan, upp till 25 år innan demenssymtomen förväntas debutera.

Även om prövningen är begränsad till familjemedlemmar med genetiska mutationer som nästan garanterar att de kommer att utveckla Alzheimers i unga år, vanligtvis i 30-, 40- eller 50-årsåldern, förväntar sig forskarna att studiens resultat kommer att påverka förebyggande och behandlingsinsatser för alla former av Alzheimers sjukdom.

Den nya studien, designad som ett primärt förebyggande försök, kommer att undersöka om Remternetug – en undersökningsantikropp utvecklad av Eli Lilly and Company – rensar plack av ett nyckelprotein från Alzheimers sjukdom som kallas amyloid-beta från hjärnan eller ackumuleras i första hand. Både genetiska och icke-genetiska former av Alzheimers sjukdom börjar med den långsamma ackumuleringen av amyloid i hjärnan två decennier innan minnes- och tankeproblem uppstår. Genom att lindra lågnivå amyloid-beta-plack eller förhindra dem från att ackumuleras under den tidiga, asymtomatiska fasen av sjukdomen, eller båda, hoppas forskarna kunna avbryta sjukdomsprocessen i dess tidigaste skeden och skona människor från att så småningom utveckla symtom.

Vi har gjort enorma framsteg i behandlingen av Alzheimers sjukdom de senaste åren. Två amyloidinriktade läkemedel har visat sig bromsa symtomen på sjukdomen och har nu godkänts av Food and Drug Administration (FDA) som behandlingar för personer med lätt kognitiv funktionsnedsättning eller mild demens på grund av Alzheimers sjukdom. Detta ger starkt stöd för vår hypotes att ingripande när amyloid beta-plack är i de tidigaste stadierna, långt innan symtom uppträder, kan orsaka att symtom uppstår i första hand. "

Eric McDade, DO, professor i neurologi och studiens huvudutredare

Studien är en del av Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) Apron (DIAN-TU), en plattform för kliniska prövningar utformad för att identifiera läkemedel för att förebygga eller behandla Alzheimers sjukdom. Det är nära knutet till Dian, ett internationellt forskningsnätverk från National Institutes of Health (NIH) som leds av Washu Medicine, som involverar forskningsinstitut i Nordamerika, Australien, Europa, Asien och Sydamerika. Dian följer familjer med mutationer i tre gener som orsakar Alzheimers sjukdom i unga år. Ett barn som föds i en sådan familj har 50 % chans att ärva en sådan mutation, och de som gör det utvecklar vanligtvis tecken på demens nära samma ålder som deras föräldrar gjorde. Alla deltagare i det primära förebyggande förfarandet kommer från sådana familjer.

"Min farfar gick bort i Alzheimers, och det gjorde även hans mamma och alla hans bröder utom en", säger 24-åriga Hannah Richardson, en primär deltagare i preventivmedel. "Min mamma och farbror har deltagit i Dian-prövningar sedan jag var omkring 10. Min mamma har alltid varit väldigt öppen med sin diagnos och hur hennes förespråkargrupp för Alzheimers forskat om den, och jag har alltid vetat att jag ville följa i deras fotspår.

Studien tillkännagavs första gången 2021. Då planerade forskare att använda ett annat prövningsläkemedel - gantenerumab, från Roche/Genentech. Roche/Genentech slutade dock utveckla gantenerumab efter att data från andra Alzheimer-studier inte stöddes.

Remustugug valdes som en ersättning eftersom det har visat sig i tidiga fasförsök på symtomatiska patienter med vanligare former av Alzheimers att robust ta bort amyloidplack i jämförbar utsträckning som donanemab, en FDA-godkänd behandling också från Lilly. Viktigt är att Remternetugugh kan administreras genom injektion direkt under huden, en snabbare och mindre invasiv administreringsväg än IV-infusion, så de godkända behandlingarna levereras för närvarande. Dessutom kommer deltagarna att få Remternetug eller placebo var tredje månad, ett mindre frekvent doseringsschema än doseringsschemat varannan vecka eller månad som krävs för de två FDA-godkända Alzheimer-läkemedlen. Resultaten hjälper forskarna att fastställa det optimala doseringsschemat för förebyggande åtgärder.

Varje deltagare får behandling i två år. McDade räknar med att rapportera resultaten av studien inom de kommande fyra till fem åren, beroende på hur lång tid det tar att nå inskrivningsmålen.

"Vi är glada över att arbeta med Dian-Tu-teamet för att utvärdera om Remnternetugh kan bromsa eller förhindra ackumulering av amyloidplack, en avgörande händelse i den tidiga kaskaden av Alzheimers sjukdom", säger Mark Mintun, MD, Group Vice President-R&D Neuroscience på Lilly.

Den primära förebyggande studien kommer att registrera cirka 240 deltagare från familjer som bär på mutationer i en av de tre nyckelgener som orsakar tidigt debuterande Alzheimers sjukdom. Både de som gjorde och inte ärvde mutationen är berättigade, med icke-bärare som en jämförelsegrupp för deras släktingar. Deltagarna måste vara 11 till 25 år yngre än den förväntade åldern för symtomdebut baserat på familjehistoria och inte ha några tecken på kognitiv funktionsnedsättning och inga eller mycket få amyloidavlagringar i hjärnan. I slutet av försöksperioden kan deltagare som bär på en mutation få läkemedlet i ytterligare fyra år som en del av en öppen förlängning av försöket.

McDade och kollegor försöker i första hand se om Remternetugh förhindrar amyloidplack från att byggas upp i hjärnan. De kommer också att mäta läkemedlets effekt på molekylära tecken på Alzheimers sjukdom i blodet och cerebrospinalvätskan. Eftersom deltagarna är så unga förväntar sig forskarna inga förändringar i kognitiv funktion under försöksperioden. Washu Medicine kommer att fortsätta följa deltagarna utöver den kliniska prövningen för att bedöma de potentiella effekterna på kognition.

Mer än 130 miljoner dollar har åtagit sig till rättegången, inklusive bidrag på uppskattningsvis 98,3 miljoner dollar från NIH National Institute on Aging (NIA) och 14 miljoner dollar från Alzheimers Association och GHR Foundation. NIA har varit en viktig supporter för Dian-enheten och dess enhet för kliniska prövningar sedan nätverkets start 2008.

"Alzheimersförbundet är stolta över att vara en långvarig del av detta starka samarbete mellan akademiska forskare, myndigheter, industri, filantropi och familjerna Dian", säger Maria C. Carrillo, PhD, Alzheimerföreningens chief science officer och medicinska frågor. "Denna innovativa studie i denna specifika Alzheimers patientpopulation har potential att avsevärt påverka hur vi förebygger Alzheimers sjukdom och räddar individer och familjer från rädslan för denna dödliga sjukdom."

Dessutom har Washu förbundit sig att samla in ytterligare 6,5 miljoner dollar, och den mångåriga Washu-gynnaren och Alzheimers-forskningsstödjaren Joanne Knight av St. Louis med familj har åtagit sig upp till 11,5 miljoner dollar till stöd för insatsen.

"Alzheimers sjukdom har påverkat vår familj i decennier i flera generationer", säger Joanne Knight. "Vi är så glada över att få möjligheten att stödja denna ansträngning för att förhindra de förödande effekterna av sjukdomen."

Redan har Knight Alzheimers Primary Prevention Challenge fått bidrag från mer än 150 givare. Rättegången genomförs i nära samarbete med Lilly, som också ger betydande finansiering.

"Det här är ett banbrytande tillvägagångssätt", säger Fred Miller, operativ chef för GHR Foundation. "För första gången arbetar vi för att förhindra uppbyggnaden av Alzheimers patologi innan den börjar. Forskningen kommer att ge insikt i hur vi förebygger Alzheimers sjukdom för dessa familjer år 2050 och otaliga andra runt om i världen."

Tillsammans med Dian-Tu Primary Prevention Trial leder Washu Medicine också den internationella Dian-tu Tau Nexgen-studien, som syftar till att förebygga eller bromsa Alzheimers sjukdom. Liksom med det primära förebyggande försöket inkluderar Tau Nexgen-studien familjemedlemmar som bär på de dominerande Alzheimers-mutationerna, men de i Tau Nexgen är i eller nära en ålder av symptom och har redan samlat på sig betydande förändringar i hjärnan. Tau Nexgen utvärderar om en kombination av det FDA-godkända läkemedlet lecanemab, som riktar sig mot amyloid, och ett annat läkemedel som riktar sig mot ett Alzheimersrelaterat protein som kallas tau för att vända, stoppa eller bromsa sjukdomsprogression.

Källor: