Νέες γνώσεις για τους μηχανισμούς ADAR1 θα μπορούσαν να φέρουν επανάσταση στις αυτοάνοσες θεραπείες και στις θεραπείες του καρκίνου

Νέες γνώσεις για τους μηχανισμούς ADAR1 θα μπορούσαν να φέρουν επανάσταση στις αυτοάνοσες θεραπείες και στις θεραπείες του καρκίνου

Μια ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον Yang Gao του Πανεπιστημίου Rice ανακάλυψε νέες γνώσεις σχετικά με τους μοριακούς μηχανισμούς του ADAR1, μιας πρωτεΐνης που το ριβονουκλεϊκό οξύ (RNA) ρυθμίζει τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Τα αποτελέσματά τους, δημοσιεύτηκαν στοΜοριακό κύτταροΗ 17η Μαρτίου θα μπορούσε να ανοίξει νέους δρόμους για τη θεραπεία των αυτοάνοσων νοσημάτων και τη βελτίωση της ανοσοθεραπείας του καρκίνου.

Το ADAR1 μετατρέπει την αδενοσίνη σε δίκλωνο RNA σε ινοσίνη, η οποία είναι απαραίτητη για την πρόληψη αδικαιολόγητων ανοσολογικών αποκρίσεων, αλλά η μοριακή βάση αυτής της επεξεργασίας είχε παραμείνει ασαφής. Μέσω λεπτομερούς βιοχημικού προφίλ και δομικής ανάλυσης, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η δραστηριότητα επεξεργασίας του ADAR1 εξαρτάται από την αλληλουχία RNA, το μήκος διπλής όψης και τις αναντιστοιχίες κοντά στην τοποθεσία επεξεργασίας. Οι δομές υψηλής ανάλυσης του ADAR1 που συνδέονται με το RNA αποκαλύπτουν τους μηχανισμούς του για δέσμευση RNA, επιλογή υποστρώματος και διμερισμό.

Η μελέτη μας παρέχει μια ολοκληρωμένη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο το ADAR1 αναγνωρίζει και επεξεργάζεται το RNA. Αυτά τα ευρήματα ανοίγουν το δρόμο για νέες θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν ασθένειες που σχετίζονται με το ADAR1. "

Yang Gao, Επίκουρος Καθηγητής Βιοεπιστημών και Ινστιτούτο Πρόληψης και Έρευνας του Καρκίνου στο Τέξας (CPRIT)

Μηχανισμός επεξεργασίας RNA ADAR1

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν βιοχημικές αναλύσεις και αναλύσεις αλληλουχίας RNA για να εξετάσουν πώς οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με την ασθένεια επηρεάζουν τη λειτουργία του ADAR1, δείχνοντας ότι συγκεκριμένες μεταλλάξεις επηρεάζουν την επεξεργασία μικρότερων διπλών μορφών RNA. Τα ευρήματα θα μπορούσαν ενδεχομένως να συμβάλουν σε ελαττώματα που παρατηρούνται σε αυτοάνοσα νοσήματα. Αυτή η έρευνα υπογραμμίζει τον ουσιαστικό ρόλο της περιοχής 3 δέσμευσης RNA, ένα βασικό μέρος του ADAR1, στη διατήρηση της δραστηριότητας και της σταθερότητας της πρωτεΐνης.

Επιπλέον, τα δομικά μοντέλα υψηλής ανάλυσης του επιστήμονα αποκάλυψαν προηγουμένως άγνωστες αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ADAR1 και του RNA. Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν ένα πλαίσιο για να κατανοήσουμε πώς οι μεταλλάξεις ADAR1 συμβάλλουν στην ασθένεια και πώς η δραστηριότητα επεξεργασίας μπορεί να διαμορφωθεί για θεραπευτικό όφελος.

Οι ερευνητές είπαν ότι ελπίζουν να αναπτύξουν στοχευμένες θεραπείες που ενισχύουν ή αναστέλλουν τη δραστηριότητα του ADAR1 ανάλογα με το πλαίσιο της νόσου αξιοποιώντας αυτά τα ευρήματα. Αυτό θα μπορούσε να είναι πολύτιμο στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου, όπου ο χειρισμός των επιπέδων ADAR1 βελτιώνει την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να αναγνωρίζει και να επιτίθεται σε όγκους.

Θεραπευτικές ουσίες που βασίζονται σε RNA

Η κατανόηση των δομικών και βιοχημικών ιδιοτήτων του ADAR1 θα μπορούσε επίσης να βοηθήσει στο σχεδιασμό φαρμάκων που βελτιώνουν την επεξεργασία RNA για συγκεκριμένους θεραπευτικούς στόχους, με πιθανές εφαρμογές στη γονιδιακή θεραπεία και την ιατρική ακριβείας.

Επιπρόσθετα, τα αποτελέσματα της μελέτης μπορεί να ενημερώσουν γενικά τις προσπάθειες ανακάλυψης φαρμάκων που στοχεύουν πρωτεΐνες που δεσμεύουν το RNA.

«Οι δομικές μας γνώσεις για το ADAR1 παρέχουν μια σταθερή βάση για το σχεδιασμό μικρών μορίων ή μηχανικών πρωτεϊνών που μπορούν να ρυθμίσουν την επεξεργασία RNA σε περιβάλλοντα ασθενειών», δήλωσε ο Xiangyu Deng, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του GAO και πρώτος συγγραφέας αυτής της μελέτης.

Μελλοντικές οδηγίες

Παρά τη σημαντική συμβολή της, η μελέτη έχει περιορισμούς, όπως η πρωτογενής χρήση συνθετικών υποστρωμάτων RNA, τα οποία μπορεί να μην αντικατοπτρίζουν πλήρως την πολυπλοκότητα των φυσικών δομών RNA στα κύτταρα. Συνολικά, ωστόσο, αυτή η έρευνα προάγει ιδιαίτερα την κατανόησή μας για τη μοριακή βάση της επεξεργασίας RNA με τη μεσολάβηση ADAR1. Αποτελεί τη βάση για την ανάπτυξη στοχευμένων στο RNA θεραπειών που μπορούν να μεταμορφώσουν τις θεραπείες για αυτοάνοσα νοσήματα, καρκίνο και άλλες ασθένειες μέσω ενός δομικού και βιοχημικού οδικού χάρτη.

«Καθώς συνεχίζουμε να μελετάμε τη λειτουργία του ADAR1 σε πιο πολύπλοκα βιολογικά συστήματα, ελπίζουμε να αποκαλύψουμε νέες θεραπευτικές στρατηγικές που εκμεταλλεύονται τις ικανότητές του για επεξεργασία RNA», είπε ο Γκάο.

Οι συν-συγγραφείς αυτής της μελέτης περιλαμβάνουν τη Lina Sun, τον Rashmi Basavaraj και τον Yi-Lan Weng από το Κέντρο Νευρογένεσης στο Ινστιτούτο Μεθοδιστών Ερευνών του Χιούστον και τους Min Zhang και Jin Wang από το Τμήμα Βιοχημείας και Μοριακής Φαρμακολογίας Verna and Marrs McLean στο Baylor College of Medicine. Η έρευνα υποστηρίχθηκε από το Welch Foundation, το CPRIT, το Rice Startup Fund και τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας.

Πηγές: