Nuevos conocimientos sobre los mecanismos de ADAR1 podrían revolucionar las terapias autoinmunes y contra el cáncer

Nuevos conocimientos sobre los mecanismos de ADAR1 podrían revolucionar las terapias autoinmunes y contra el cáncer

Un equipo de investigación dirigido por Yang Gao de la Universidad Rice ha descubierto nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares de ADAR1, una proteína cuyo ácido ribonucleico (ARN) regula las respuestas inmunitarias. Sus resultados, publicados encélula molecularEl 17 de marzo podría abrir nuevas vías para tratar enfermedades autoinmunes y mejorar la inmunoterapia contra el cáncer.

ADAR1 convierte la adenosina del ARN bicatenario en inosina, que es esencial para prevenir respuestas inmunitarias injustificadas, pero la base molecular de esta edición no estaba clara. A través de perfiles bioquímicos detallados y análisis estructurales, los investigadores descubrieron que la actividad de edición de ADAR1 depende de la secuencia del ARN, la longitud del dúplex y los desajustes cerca del sitio de edición. Las estructuras de alta resolución de ADAR1 unidas al ARN revelan sus mecanismos de unión al ARN, selección de sustrato y dimerización.

Nuestro estudio proporciona una comprensión integral de cómo ADAR1 reconoce y procesa el ARN. Estos hallazgos allanaron el camino para nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a enfermedades relacionadas con ADAR1. “

Yang Gao, profesor asistente de biociencias y del Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (CPRIT)

Mecanismo de edición de ARN ADAR1

Los investigadores utilizaron análisis bioquímicos y de secuenciación de ARN para examinar cómo las mutaciones asociadas a enfermedades afectan la función de ADAR1, mostrando que mutaciones específicas afectan la edición de dúplex de ARN más cortos. Los hallazgos podrían contribuir potencialmente a los defectos observados en las enfermedades autoinmunes. Esta investigación destaca el papel esencial del dominio 3 de unión al ARN, una parte clave de ADAR1, en el mantenimiento de la actividad y la estabilidad de la proteína.

Además, los modelos estructurales de alta resolución del científico revelaron interacciones previamente desconocidas entre ADAR1 y ARN. Estos resultados proporcionan un marco para comprender cómo las mutaciones de ADAR1 contribuyen a la enfermedad y cómo se puede modular la actividad de edición para obtener beneficios terapéuticos.

Los investigadores dijeron que esperan desarrollar tratamientos dirigidos que mejoren o inhiban la actividad de ADAR1 dependiendo del contexto de la enfermedad aprovechando estos hallazgos. Esto podría resultar valioso en la inmunoterapia del cáncer, donde la manipulación de los niveles de ADAR1 mejora la capacidad del sistema inmunológico para reconocer y atacar tumores.

Terapéutica basada en ARN

Comprender las propiedades estructurales y bioquímicas de ADAR1 también podría ayudar a diseñar fármacos que ajusten la edición de ARN para objetivos terapéuticos específicos, con posibles aplicaciones en terapia génica y medicina de precisión.

Además, los resultados del estudio pueden informar ampliamente los esfuerzos de descubrimiento de fármacos dirigidos a proteínas de unión a ARN.

"Nuestros conocimientos estructurales sobre ADAR1 proporcionan una base sólida para diseñar moléculas pequeñas o proteínas diseñadas que puedan modular la edición de ARN en entornos patológicos", dijo Xiangyu Deng, investigador postdoctoral en el laboratorio de GAO y primer autor de este estudio.

Instrucciones futuras

A pesar de sus importantes contribuciones, el estudio tiene limitaciones, como el uso principal de sustratos de ARN sintéticos, que pueden no reflejar completamente la complejidad de las estructuras naturales de ARN en las células. Sin embargo, en general, esta investigación avanza particularmente en nuestra comprensión de las bases moleculares de la edición de ARN mediada por ADAR1. Constituye la base para el desarrollo de terapias dirigidas a ARN que pueden transformar los tratamientos para enfermedades autoinmunes, cáncer y otras enfermedades a través de una hoja de ruta estructural y bioquímica.

"A medida que continuamos estudiando la función de ADAR1 en sistemas biológicos más complejos, esperamos descubrir nuevas estrategias terapéuticas que exploten sus capacidades de edición de ARN", dijo Gao.

Los coautores de este estudio incluyen a Lina Sun, Rashmi Basavaraj y Yi-Lan Weng del Centro de Neurogeneración del Instituto de Investigación Metodista de Houston y Min Zhang y Jin Wang del Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de Verna y Marrs McLean de la Facultad de Medicina de Baylor. La investigación fue apoyada por la Fundación Welch, CPRIT, el Rice Startup Fund y los Institutos Nacionales de Salud.

Fuentes: