Uudet oivallukset ADAR1-mekanismeista voivat mullistaa autoimmuuni- ja syöpähoidot

Uudet oivallukset ADAR1-mekanismeista voivat mullistaa autoimmuuni- ja syöpähoidot

Rice Universityn Yang Gaon johtama tutkimusryhmä on löytänyt uusia oivalluksia ADAR1:n, ribonukleiinihapon (RNA) immuunivasteita säätelevän proteiinin, molekyylimekanismeista. Heidän tulokset, jotka on julkaistu vuonnaMolekyylisoluMaaliskuun 17. päivä voi avata uusia mahdollisuuksia autoimmuunisairauksien hoitoon ja syövän immunoterapian parantamiseen.

ADAR1 muuttaa kaksijuosteisessa RNA:ssa olevan adenosiinin inosiiniksi, mikä on välttämätöntä tarpeettomien immuunivasteiden estämiseksi, mutta tämän muokkauksen molekyyliperusta oli jäänyt epäselväksi. Yksityiskohtaisen biokemiallisen profiloinnin ja rakenneanalyysin avulla tutkijat havaitsivat, että ADAR1-muokkausaktiivisuus riippuu RNA-sekvenssistä, dupleksin pituudesta ja epäsopivuuksista muokkauskohdan lähellä. RNA:han sitoutuneen ADAR1:n korkearesoluutioiset rakenteet paljastavat sen mekanismit RNA:n sitoutumiselle, substraatin valinnalle ja dimerisaatiolle.

Tutkimuksemme tarjoaa kattavan käsityksen siitä, kuinka ADAR1 tunnistaa ja käsittelee RNA:ta. Nämä havainnot tasoittavat tietä uusille terapeuttisille strategioille, jotka kohdistuvat ADAR1:een liittyviin sairauksiin. "

Yang Gao, biotieteiden apulaisprofessori ja syövän ehkäisy- ja tutkimuslaitos Texasissa (CPRIT)

ADAR1 RNA:n muokkausmekanismi

Tutkijat käyttivät biokemiallisia ja RNA-sekvensointianalyysejä tutkiakseen, kuinka sairauteen liittyvät mutaatiot vaikuttavat ADAR1:n toimintaan, osoittaen, että tietyt mutaatiot vaikuttavat lyhyempien RNA-dupleksien muokkaamiseen. Löydökset voivat mahdollisesti edistää autoimmuunisairauksissa havaittuja vikoja. Tämä tutkimus korostaa ADAR1:n keskeisen osan, RNA:ta sitovan domeenin 3 olennaista roolia proteiinin aktiivisuuden ja stabiilisuuden ylläpitämisessä.

Lisäksi tiedemiehen korkearesoluutioiset rakennemallit paljastivat aiemmin tuntemattomia vuorovaikutuksia ADAR1:n ja RNA:n välillä. Nämä tulokset tarjoavat puitteet ymmärtää, kuinka ADAR1-mutaatiot edistävät sairauksia ja kuinka editointiaktiivisuutta voidaan moduloida terapeuttisen hyödyn saamiseksi.

Tutkijat sanoivat toivovansa kehittää kohdennettuja hoitoja, jotka parantavat tai estävät ADAR1-aktiivisuutta sairauden kontekstista riippuen hyödyntämällä näitä havaintoja. Tämä voi olla arvokasta syövän immunoterapiassa, jossa ADAR1-tasojen manipulointi parantaa immuunijärjestelmän kykyä tunnistaa kasvaimia ja hyökätä niitä vastaan.

RNA-pohjaiset lääkkeet

ADAR1:n rakenteellisten ja biokemiallisten ominaisuuksien ymmärtäminen voisi myös auttaa suunnittelemaan lääkkeitä, jotka hienosäätävät RNA:n muokkausta tiettyjä terapeuttisia kohteita varten ja joilla on mahdollisia sovelluksia geeniterapiassa ja tarkkuuslääketieteessä.

Lisäksi tutkimuksen tulokset voivat antaa laajalti tietoa RNA:ta sitoviin proteiineihin kohdistetuista lääkekehityksistä.

"Rakenteelliset näkemyksemme ADAR1:stä tarjoavat vankan perustan pienten molekyylien tai muokattujen proteiinien suunnittelulle, jotka voivat moduloida RNA:n muokkausta sairausympäristöissä", sanoi Xiangyu Deng, tohtoritutkija GAO:n laboratoriosta ja tämän tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja.

Tulevat ohjeet

Huolimatta merkittävistä panoksista, tutkimuksella on rajoituksia, kuten synteettisten RNA-substraattien ensisijainen käyttö, mikä ei välttämättä heijasta täysin solujen luonnollisten RNA-rakenteiden monimutkaisuutta. Kaiken kaikkiaan tämä tutkimus kuitenkin edistää erityisesti ymmärrystämme ADAR1-välitteisen RNA-muokkauksen molekyyliperustasta. Se muodostaa perustan RNA-kohdennettujen hoitojen kehittämiselle, jotka voivat muuttaa autoimmuunisairauksien, syövän ja muiden sairauksien hoitoja rakenteellisen ja biokemiallisen tiekartan avulla.

"Kun jatkamme ADAR1:n toiminnan tutkimista monimutkaisemmissa biologisissa järjestelmissä, toivomme paljastavamme uusia terapeuttisia strategioita, jotka hyödyntävät sen RNA-muokkauskykyä", Gao sanoi.

Tämän tutkimuksen tekijöitä ovat Lina Sun, Rashmi Basavaraj ja Yi-Lan Weng Houston Methodist Research Instituten neurogeneraatiokeskuksesta sekä Min Zhang ja Jin Wang Verna and Marrs McLeanin biokemian ja molekyylifarmakologian osastolta Baylor College of Medicine -yliopistossa. Tutkimusta tukivat Welch Foundation, CPRIT, Rice Startup Fund ja National Institutes of Health.

Lähteet: