Nové poznatky o mechanizmoch ADAR1 by mohli spôsobiť revolúciu v autoimunitných a rakovinových terapiách

Nové poznatky o mechanizmoch ADAR1 by mohli spôsobiť revolúciu v autoimunitných a rakovinových terapiách

Výskumný tím pod vedením Yang Gao z Rice University objavil nové poznatky o molekulárnych mechanizmoch ADAR1, proteínu, ktorý ribonukleová kyselina (RNA) reguluje imunitné reakcie. Ich výsledky zverejnené v rBunka molekuly17. marec by mohol otvoriť nové cesty na liečbu autoimunitných ochorení a zlepšenie imunoterapie rakoviny.

ADAR1 konvertuje adenozín v dvojvláknovej RNA na inozín, čo je nevyhnutné na prevenciu neoprávnených imunitných reakcií, ale molekulárny základ tejto úpravy zostal nejasný. Prostredníctvom podrobného biochemického profilovania a štrukturálnej analýzy výskumníci zistili, že editačná aktivita ADAR1 závisí od sekvencie RNA, dĺžky duplexu a nezhôd v blízkosti miesta úpravy. Štruktúry ADAR1 s vysokým rozlíšením viazané na RNA odhaľujú jeho mechanizmy pre väzbu RNA, výber substrátu a dimerizáciu.

Naša štúdia poskytuje komplexné pochopenie toho, ako ADAR1 rozpoznáva a spracováva RNA. Tieto zistenia pripravujú pôdu pre nové terapeutické stratégie zamerané na choroby súvisiace s ADAR1. “

Yang Gao, odborný asistent biologických vied a Inštitút pre prevenciu a výskum rakoviny v Texase (CPRIT)

ADAR1 mechanizmus úpravy RNA

Výskumníci použili biochemické analýzy a analýzy sekvenovania RNA, aby preskúmali, ako mutácie súvisiace s ochorením ovplyvňujú funkciu ADAR1, čo ukazuje, že špecifické mutácie ovplyvňujú úpravu kratších duplexov RNA. Zistenia by mohli potenciálne prispieť k defektom pozorovaným pri autoimunitných ochoreniach. Tento výskum zdôrazňuje zásadnú úlohu RNA väzbovej domény 3, kľúčovej časti ADAR1, pri udržiavaní aktivity a stability proteínu.

Okrem toho štrukturálne modely vedca s vysokým rozlíšením odhalili predtým neznáme interakcie medzi ADAR1 a RNA. Tieto výsledky poskytujú rámec na pochopenie toho, ako mutácie ADAR1 prispievajú k ochoreniu a ako možno upravovať aktivitu na terapeutický prínos.

Výskumníci uviedli, že dúfajú, že vyvinú cielenú liečbu, ktorá zvýši alebo inhibuje aktivitu ADAR1 v závislosti od kontextu ochorenia využitím týchto zistení. To by mohlo byť cenné pri imunoterapii rakoviny, kde manipulácia s hladinami ADAR1 zlepšuje schopnosť imunitného systému rozpoznať a napadnúť nádory.

Liečivá na báze RNA

Pochopenie štrukturálnych a biochemických vlastností ADAR1 by tiež mohlo pomôcť navrhnúť lieky, ktoré dolaďujú úpravu RNA pre špecifické terapeutické ciele, s potenciálnymi aplikáciami v génovej terapii a presnej medicíne.

Okrem toho môžu výsledky štúdie vo všeobecnosti informovať o úsilí o objavenie liekov zameraných na proteíny viažuce RNA.

"Naše štrukturálne poznatky o ADAR1 poskytujú solídny základ pre navrhovanie malých molekúl alebo umelých proteínov, ktoré môžu modulovať úpravu RNA v prostredí choroby," povedal Xiangyu Deng, postdoktorandský výskumník v laboratóriu GAO a prvý autor tejto štúdie.

Budúce pokyny

Napriek svojim významným prínosom má štúdia obmedzenia, ako je primárne použitie syntetických substrátov RNA, ktoré nemusia plne odrážať zložitosť prirodzených štruktúr RNA v bunkách. Celkovo však tento výskum obzvlášť posúva naše chápanie molekulárneho základu úpravy RNA sprostredkovanej ADAR1. Tvorí základ pre vývoj terapií zameraných na RNA, ktoré môžu transformovať liečbu autoimunitných chorôb, rakoviny a iných chorôb prostredníctvom štrukturálneho a biochemického plánu.

"Keďže pokračujeme v štúdiu funkcie ADAR1 v zložitejších biologických systémoch, dúfame, že odhalíme nové terapeutické stratégie, ktoré využívajú jeho možnosti úpravy RNA," povedal Gao.

Medzi spoluautorov tejto štúdie patria Lina Sun, Rashmi Basavaraj a Yi-Lan Weng z Centra pre neurogeneráciu v Houston Methodist Research Institute a Min Zhang a Jin Wang z Verna a Marrs McLean Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology na Baylor College of Medicine. Výskum podporili Welch Foundation, CPRIT, Rice Startup Fund a National Institutes of Health.

Zdroje: