نظام جديد يخصص جرعات العلاج الكيميائي لمرضى السرطان

نظام جديد يخصص جرعات العلاج الكيميائي لمرضى السرطان

عندما يخضع مرضى السرطان للعلاج الكيميائي، يتم حساب جرعة معظم الأدوية بناءً على مساحة سطح جسم المريض. ويتم تقدير ذلك عن طريق إدخال طول المريض ووزنه في معادلة عام 1916 التي تمت صياغتها باستخدام بيانات من تسعة مرضى فقط.

هذه الجرعة المبسطة لا تأخذ العوامل الأخرى في الاعتبار وقد تؤدي إلى تلقي المرضى كمية كبيرة جدًا أو قليلة جدًا من الدواء. ونتيجة لذلك، من المحتمل أن يعاني بعض المرضى من سميات يمكن تجنبها أو الاستفادة غير الكافية من العلاج الكيميائي الذي يتلقونه.

ولجعل جرعات العلاج الكيميائي أكثر دقة، قام مهندسو معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT) بتطوير نهج بديل يسمح بتخصيص الجرعة لكل مريض. يقيس نظامهم كمية الدواء الموجودة في نظام المريض، ويتم إدخال هذه القياسات في وحدة تحكم يمكنها ضبط معدل التسريب وفقًا لذلك.

يقول الباحثون إن هذا النهج يمكن أن يساعد في موازنة الاختلافات في الحرائك الدوائية للأدوية الناتجة عن تكوين الجسم، والتركيب الجيني، والسمية الناجمة عن العلاج الكيميائي للأعضاء التي تستقلب الأدوية، والتفاعلات مع الأدوية والأطعمة الأخرى التي يتم تناولها، والتقلبات اليومية في الإنزيمات المسؤولة عن تحطيم أدوية العلاج الكيميائي.

ونحن نعتقد أن الاعتراف بالتقدم في فهمنا لاستقلاب الدواء والاستفادة من الأدوات التكنولوجية لتسهيل الجرعات الشخصية سيحسن سلامة وفعالية العديد من الأدوية.

جيوفاني ترافيرسو، أستاذ مشارك في الهندسة الميكانيكية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، وأخصائي أمراض الجهاز الهضمي في مستشفى بريجهام والنساء وكبير مؤلفي الدراسة

لويس ديريدر، خريج معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، هو المؤلف الرئيسي للمقال الذي يظهر في المجلة اليومميد.

المراقبة المستمرة

في هذه الدراسة، ركز الباحثون على عقار يسمى 5-فلورويوراسيل، والذي يستخدم لعلاج سرطان القولون، من بين أمور أخرى. يتم غرس الدواء عادة على مدى 46 ساعة، ويتم تحديد الجرعة باستخدام صيغة تعتمد على طول المريض ووزنه والتي تعطي مساحة سطح الجسم المقدرة.

ومع ذلك، فإن هذا النهج لا يأخذ في الاعتبار الاختلافات في تكوين الجسم التي يمكن أن تؤثر على كيفية انتشار الدواء عبر الجسم أو الاختلافات الجينية التي تؤثر على كيفية استقلابه. يمكن أن تؤدي هذه الاختلافات إلى آثار جانبية ضارة إذا كان هناك الكثير من الأدوية. إذا لم يكن هناك ما يكفي من الدواء في الدورة الدموية، فقد لا يتم قتل الورم كما هو متوقع.

"يمكن أن يكون لدى الأشخاص الذين لديهم نفس مساحة سطح الجسم أطوال وأوزان مختلفة تمامًا، ويمكن أن تكون لديهم كتل عضلية أو جينات مختلفة تمامًا، ولكن طالما أن الطول والوزن اللذين يدخلان في هذه المعادلة يضيفان إلى نفس مساحة سطح الجسم، فإن جرعتهما متطابقة." يقول ديريدر، وهو طالب دكتوراه في الهندسة الطبية والفيزياء الطبية في برنامج العلوم والتكنولوجيا الصحية بجامعة هارفارد-معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا.

العامل الآخر الذي يمكن أن يغير كمية الدواء في مجرى الدم في أي وقت هو التقلبات اليومية في إنزيم يسمى ديهيدروبيريميدين ديهيدروجينيز (DPD)، الذي يفكك 5-فلورويوراسيل. يتم تنظيم التعبير عن DPD، مثل العديد من الإنزيمات الأخرى في الجسم، من خلال إيقاع الساعة البيولوجية. وبالتالي، فإن تدهور 5-FU بواسطة DPD ليس ثابتًا، ولكنه يتغير اعتمادًا على الوقت من اليوم. يمكن أن تؤدي إيقاعات الساعة البيولوجية هذه إلى تقلبات بمقدار عشرة أضعاف في كمية 5-فلورويوراسيل في مجرى دم المريض على مدار عملية التسريب.

"باستخدام مساحة سطح الجسم لحساب جرعة العلاج الكيميائي، نعلم أن سمية العلاج الكيميائي 5-فلورويوراسيل يمكن أن تكون مختلفة تمامًا لدى شخصين. إذا نظرت إلى مريض، يمكنك الحصول على دورات من العلاج بأقل قدر من السمية ثم دورة واحدة بسمية بائسة." لقد تغير شيء ما في طريقة استقلاب هذا المريض للعلاج الكيميائي من دورة إلى أخرى. يقول دوجلاس روبنسون، طبيب الأورام السريري في معهد دانا فاربر للسرطان ومؤلف كتاب Paper، إن جرعتنا القديمة لا تلتقط هذا التغيير، ويعاني المرضى نتيجة لذلك.

إحدى طرق معالجة التباين في الحرائك الدوائية للعلاج الكيميائي هي استراتيجية تسمى مراقبة الأدوية العلاجية، حيث يقدم المريض عينة دم في نهاية دورة العلاج. بعد تحليل هذه العينة لتركيز الدواء، يمكن تعديل الجرعة إذا لزم الأمر في بداية الدورة التالية (عادة بعد أسبوعين لـ 5-فلورويوراسيل). لقد ثبت أن هذا النهج يؤدي إلى نتائج أفضل للمرضى، ولكنه لا يستخدم بشكل شائع في العلاجات الكيميائية مثل 5-فلورويوراسيل.

أراد الباحثون في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا تطوير نوع مماثل من المراقبة، ولكن بطريقة آلية وتسمح بتخصيص الأدوية في الوقت الفعلي، مما قد يؤدي إلى نتائج أفضل للمرضى. وفي "الحلقة المغلقة"، يمكن مراقبة تركيزات الدواء بشكل مستمر، ويتم استخدام هذه المعلومات لضبط معدل ضخ دواء العلاج الكيميائي تلقائيًا والحفاظ على الجرعة ضمن النطاق المستهدف. يسمح نظام الدائرة المغلقة هذا بتخصيص جرعة الدواء بطريقة تأخذ في الاعتبار تغيرات إيقاع الساعة البيولوجية في تركيزات إنزيمات استقلاب الدواء بالإضافة إلى أي تغييرات في الحرائك الدوائية للمريض منذ آخر علاج له، مثل: ب. تؤثر السمية الناجمة عن العلاج الكيميائي على الأعضاء التي تستقلب الأدوية.

النظام الجديد الذي طوروه، والذي يسمى CLAUDIA (منظم تسريب الأدوية الآلي ذو الحلقة المغلقة)، يستخدم المعدات المتاحة تجاريًا لكل خطوة. يتم أخذ عينات الدم كل خمس دقائق وإعدادها بسرعة للتحليل. يتم قياس تركيز 5-فلورويوراسيل في الدم ومقارنته بالنطاق المستهدف. يتم إدخال الفرق بين التركيز المستهدف والتركيز المُقاس في خوارزمية تحكم، والتي تقوم بعد ذلك بضبط معدل التسريب حسب الضرورة للحفاظ على الجرعة ضمن نطاق التركيز الذي يكون فيه الدواء فعالاً وغير سام.

يقول ديريدر: "لقد قمنا بتطوير نظام يسمح لك بقياس تركيز الدواء باستمرار وضبط معدل التسريب وفقًا لذلك للحفاظ على تركيز الدواء ضمن النافذة العلاجية".

تعديل سريع

وفي التجارب على الحيوانات، وجد الباحثون أنهم مع كلوديا تمكنوا من الحفاظ على كمية الدواء المنتشرة في الجسم ضمن النطاق المستهدف في حوالي 45 بالمائة من الحالات. وفي الحيوانات التي تلقت علاجًا كيميائيًا بدون كلوديا، ظلت مستويات الدواء في النطاق المستهدف في المتوسط ​​بنسبة 13 بالمائة فقط من الوقت. في هذه الدراسة، لم يختبر الباحثون فعالية تركيزات الدواء، ولكن يُعتقد أن الحفاظ على التركيز ضمن النافذة المستهدفة يؤدي إلى نتائج أفضل وسمية أقل.

تمكنت كلوديا من الحفاظ على جرعة 5-فلورويوراسيل ضمن النطاق المستهدف حتى عندما قام الباحثون بإعطاء دواء يثبط إنزيم DPD. وفي الحيوانات التي تلقت هذا المثبط دون مراقبة وتعديل مستمرين، زادت مستويات 5-فلورويوراسيل ثمانية أضعاف.

في هذا العرض التوضيحي، أجرى الباحثون كل خطوة من خطوات العملية يدويًا باستخدام المعدات المتاحة تجاريًا. ومع ذلك، فإنهم يخططون الآن لأتمتة كل خطوة حتى يمكن إجراء المراقبة وتعديل الجرعة دون تدخل بشري.

لقياس تركيزات الأدوية، استخدم الباحثون التحليل الطيفي الكتلي السائل عالي الأداء (HPLC-MS)، وهي تقنية يمكن تكييفها للكشف عن جميع أنواع الأدوية تقريبًا.

يقول ديريدر: "نرى مستقبلًا حيث يمكننا استخدام CLAUDIA لأي دواء يتمتع بالخصائص الحركية الدوائية الصحيحة ويمكن اكتشافه باستخدام HPLC-MS، مما يتيح تخصيص الجرعات للعديد من الأدوية المختلفة".

تم تمويل البحث من قبل برنامج زمالة أبحاث الخريجين التابع للمؤسسة الوطنية للعلوم، وزمالة MathWorks، وأستاذية كارل فان كواست للتطوير الوظيفي في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، وقسم الهندسة الميكانيكية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، ومشروع الجسر، وهو شراكة بين معهد كوخ لأبحاث السرطان التكاملية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ومركز دانا فاربر/هارفارد للسرطان.

المؤلفون الآخرون للمقال هم كايل أ. هير، آرون لوبيز، جوش جينكينز، نينا فيتزجيرالد، إيميلين ماكفيرسون، نيورا فابيان، جوش موريموتو، جاكلين إن. تشو، آميا آر. كيرتان، ويام ماداني، كيكو إيشيدا، يوهانس إل بي كوزمانين ونعومي زكريا، كريستوفر إم كولانجيلو، هين وي هوانغ، ماكايا. تشيليكوا، نيخيل ب. لال، شريا إس. سرينيفاسان، أليسون إم هايوارد، بريان إم وولبين، ديفيد ترامبر، تروي كواست، وروبرت لانجر.

مصادر: