Нова система персонализира дозите химиотерапия за пациенти с рак

Нова система персонализира дозите химиотерапия за пациенти с рак

Когато пациентите с рак се подлагат на химиотерапия, дозата на повечето лекарства се изчислява въз основа на телесната повърхност на пациента. Това се изчислява чрез включване на височината и теглото на пациента в уравнение от 1916 г., формулирано с помощта на данни от само девет пациенти.

Тази опростена дозировка не взема под внимание други фактори и може да доведе до пациенти, получаващи твърде много или твърде малко от лекарството. В резултат на това е вероятно някои пациенти да изпитат токсичност, която може да се избегне, или недостатъчна полза от химиотерапията, която получават.

За да направят дозирането на химиотерапията по-прецизно, инженерите на MIT са разработили алтернативен подход, който позволява дозата да бъде съобразена с всеки пациент. Тяхната система измерва колко лекарство има в системата на пациента и тези измервания се подават в контролер, който може съответно да регулира скоростта на инфузия.

Този подход може да помогне за балансиране на разликите във фармакокинетиката на лекарствата, причинени от състава на тялото, генетичния състав, индуцираната от химиотерапията токсичност на органите, които метаболизират лекарствата, взаимодействията с други лекарства и приеманите храни и циркадните колебания в ензимите, отговорни за разграждането на химиотерапевтичните лекарства, казват изследователите.

Вярваме, че признаването на напредъка в нашето разбиране за метаболизма на лекарствата и използването на технологични инструменти за улесняване на персонализираното дозиране ще подобри безопасността и ефикасността на много лекарства.

Джовани Траверсо, доцент по машинно инженерство в MIT, гастроентеролог в Brigham and Women's Hospital и старши автор на изследването

Луис ДеРидър, възпитаник на MIT, е водещият автор на статията, която се появява в списанието днесMed.

Непрекъснато наблюдение

В това проучване изследователите се фокусираха върху лекарство, наречено 5-флуороурацил, което се използва за лечение на рак на дебелото черво, наред с други неща. Лекарството обикновено се влива в продължение на 46 часа и дозата се определя с помощта на формула, базирана на височината и теглото на пациента, която дава приблизителна телесна повърхност.

Въпреки това, този подход не взема предвид разликите в състава на тялото, които могат да повлияят на това как лекарството се разпространява в тялото, или генетичните вариации, които влияят на това как се метаболизира. Тези разлики могат да доведат до вредни странични ефекти, ако има твърде много лекарства. Ако няма достатъчно лекарство в обращение, туморът може да не бъде унищожен, както се очаква.

„Хората с една и съща телесна повърхност могат да имат много различни височини и тегло, могат да имат много различни мускулни маси или генетика, но докато височината и теглото, които влизат в това уравнение, дават една и съща телесна повърхност, тяхната доза е идентична.“ казва DeRidder, докторант по медицинско инженерство и медицинска физика в Програмата за здравни науки и технологии на Харвард-MIT.

Друг фактор, който може да промени количеството лекарство в кръвния поток във всеки един момент, са циркадните колебания в ензим, наречен дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD), който разгражда 5-флуороурацил. Експресията на DPD, подобно на много други ензими в тялото, се регулира от циркаден ритъм. По този начин, разграждането на 5-FU от DPD не е постоянно, а се променя в зависимост от времето на деня. Тези циркадни ритми могат да доведат до десетократни колебания в количеството 5-флуороурацил в кръвния поток на пациента по време на инфузията.

„Използвайки телесната повърхност за изчисляване на дозата на химиотерапията, знаем, че токсичността на химиотерапията с 5-флуороурацил може да бъде напълно различна при двама души. Ако погледнете пациент, можете да имате цикли на лечение с минимална токсичност и след това един цикъл с мизерна токсичност.“ Нещо се промени в начина, по който този пациент метаболизира химиотерапията от един цикъл на следващия. Нашата остаряла дозировка не улавя тази промяна и пациентите страдат в резултат на това“, казва Дъглас Рубинсън, клиничен онколог в Dana-Farber Cancer Institute и автор на книгата Paper.

Един от начините за справяне с променливостта във фармакокинетиката на химиотерапията е стратегия, наречена терапевтичен лекарствен мониторинг, при която пациентът предоставя кръвна проба в края на цикъла на лечение. След като тази проба бъде анализирана за концентрация на лекарството, дозата може да се коригира, ако е необходимо, в началото на следващия цикъл (обикновено две седмици по-късно за 5-флуороурацил). Доказано е, че този подход дава по-добри резултати за пациентите, но не се използва често за химиотерапии като 5-флуороурацил.

Изследователите от MIT искаха да разработят подобен тип мониторинг, но по начин, който е автоматизиран и позволява персонализиране на лекарствата в реално време, което може да доведе до по-добри резултати за пациентите. В техния „затворен цикъл“ концентрациите на лекарството могат да бъдат непрекъснато наблюдавани и тази информация се използва за автоматично регулиране на скоростта на вливане на лекарства за химиотерапия и поддържане на дозата в целевия диапазон. Такава система със затворен кръг позволява персонализиране на дозировката на лекарството по начин, който отчита промените в циркадния ритъм в концентрациите на ензимите, метаболизиращи лекарството, както и всички промени във фармакокинетиката на пациента след последното им лечение, като: B. Токсичността, причинена от химиотерапия, засяга органите, които метаболизират лекарствата.

Новата система, която те разработиха, наречена CLAUDIA (автоматичен регулатор на инфузията на лекарства със затворен цикъл), използва налично в търговската мрежа оборудване за всяка стъпка. Кръвните проби се вземат на всеки пет минути и бързо се подготвят за анализ. Концентрацията на 5-флуороурацил в кръвта се измерва и сравнява с целевия диапазон. Разликата между целевата концентрация и измерената концентрация се въвежда в контролен алгоритъм, който след това коригира скоростта на инфузия, както е необходимо, за да поддържа дозата в диапазона на концентрация, между който лекарството е ефективно и нетоксично.

„Разработихме система, която ви позволява постоянно да измервате концентрацията на лекарството и съответно да регулирате скоростта на инфузия, за да поддържате концентрацията на лекарството в рамките на терапевтичния прозорец“, казва DeRidder.

Бърза настройка

При експерименти с животни изследователите установиха, че с CLAUDIA те успяха да поддържат количеството лекарства, циркулиращи в тялото, в рамките на целевия диапазон в около 45 процента от случаите. При животни, които са получили химиотерапия без CLAUDIA, нивата на лекарството остават в целевия диапазон средно само 13 процента от времето. В това проучване изследователите не са тествали ефективността на лекарствените концентрации, но се смята, че поддържането на концентрацията в целевия прозорец води до по-добри резултати и по-ниска токсичност.

CLAUDIA успя да поддържа дозата на 5-флуороурацил в целевия диапазон, дори когато изследователите прилагат лекарство, което инхибира ензима DPD. При животни, които са получавали този инхибитор без непрекъснато наблюдение и коригиране, нивата на 5-флуороурацил се повишават осем пъти.

За тази демонстрация изследователите извършиха всяка стъпка от процеса ръчно, използвайки търговско оборудване. Сега обаче те планират да автоматизират всяка стъпка, така че наблюдението и коригирането на дозата да могат да се извършват без човешка намеса.

За измерване на концентрациите на лекарства, изследователите са използвали високоефективна течна хроматография-масспектроскопия (HPLC-MS), техника, която може да бъде адаптирана за откриване на почти всички видове лекарства.

„Виждаме бъдеще, в което можем да използваме CLAUDIA за всяко лекарство, което има правилните фармакокинетични свойства и се открива с HPLC-MS, което позволява персонализиране на дозирането за много различни лекарства“, казва DeRidder.

Изследването е финансирано от Програмата за стипендии за следдипломни научни изследвания на Националната научна фондация, стипендия MathWorks, професор по кариерно развитие на Карл ван Куасте от Масачузетския технологичен институт, Катедрата по машинно инженерство на Масачузетския технологичен институт и Проектът Bridge, партньорство между Института Кох за интегративни изследвания на рака в Масачузетския технологичен институт и Центъра за ракови заболявания Dana-Farber/Харвард.

Други автори на статията включват Кайл А. Хеър, Арън Лопес, Джош Дженкинс, Нина Фицджералд, Емелин Макферсън, Ниора Фабиан, Джош Моримото, Жаклин Н. Чу, Амея Р. Киртане, Виам Мадани, Кейко Ишида, Йоханес Л. П. Куосманен и Наоми Зехариас, Кристофър М. Коланджело, Хен-Вей Huang, Makaya Chilekwa, Nikhil B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M Wolpin, David Trumper, Troy Quast и Robert Langer.

източници: