Nový systém personalizuje dávky chemoterapie pro pacienty s rakovinou

Nový systém personalizuje dávky chemoterapie pro pacienty s rakovinou

Když pacienti s rakovinou podstoupí chemoterapii, dávka většiny léků se vypočítá na základě plochy povrchu těla pacienta. To se odhaduje zapojením výšky a hmotnosti pacienta do rovnice z roku 1916 formulované pomocí údajů od pouhých devíti pacientů.

Toto zjednodušené dávkování nebere v úvahu další faktory a může vést k tomu, že pacienti dostanou buď příliš mnoho nebo příliš málo léku. V důsledku toho někteří pacienti pravděpodobně pociťují toxicitu, které se lze vyhnout, nebo neadekvátní prospěch z chemoterapie, kterou dostávají.

Aby bylo dávkování chemoterapie přesnější, vyvinuli inženýři MIT alternativní přístup, který umožňuje přizpůsobit dávku každému pacientovi. Jejich systém měří, kolik léku je v pacientově systému, a tato měření jsou přiváděna do ovladače, který může podle toho upravit rychlost infuze.

Tento přístup by mohl pomoci vyvážit rozdíly ve farmakokinetice léků způsobené složením těla, genetickou výbavou, toxicitou orgánů, které léky metabolizují, způsobenou chemoterapií, interakcemi s jinými léky a přijatými potravinami a cirkadiánními fluktuacemi enzymů odpovědných za rozklad chemoterapeutických léků, říkají vědci.

Věříme, že uznání pokroků v našem chápání metabolismu léků a využití technologických nástrojů k usnadnění personalizovaného dávkování zlepší bezpečnost a účinnost mnoha léků.“

Giovanni Traverso, docent strojního inženýrství na MIT, gastroenterolog v Brigham and Women's Hospital a hlavní autor studie

Louis DeRidder, absolvent MIT, je hlavním autorem článku, který se dnes objevuje v časopiseMed.

Průběžné sledování

V této studii se vědci zaměřili na lék zvaný 5-fluorouracil, který se mimo jiné používá k léčbě rakoviny tlustého střeva. Lék se obvykle podává v infuzi po dobu 46 hodin a dávka se stanoví pomocí vzorce založeného na výšce a hmotnosti pacienta, který poskytuje odhadovanou plochu povrchu těla.

Tento přístup však nebere v úvahu rozdíly ve složení těla, které mohou ovlivnit to, jak se lék šíří tělem, ani genetické variace, které ovlivňují, jak je metabolizován. Tyto rozdíly mohou vést ke škodlivým vedlejším účinkům, pokud je příliš mnoho léků. Pokud není v oběhu dostatek léku, nemusí být nádor usmrcen, jak se očekávalo.

"Lidé se stejným tělesným povrchem mohou mít velmi rozdílnou výšku a váhu, mohou mít velmi rozdílnou svalovou hmotu nebo genetiku, ale pokud se výška a váha, které jsou součástí této rovnice, sčítají se stejným tělesným povrchem, jejich dávka je identická." říká DeRidder, doktorand v lékařském inženýrství a lékařské fyzice v programu Harvard-MIT Health Sciences and Technology Program.

Dalším faktorem, který může kdykoli změnit množství léku v krevním řečišti, jsou cirkadiánní výkyvy enzymu zvaného dihydropyrimidindehydrogenáza (DPD), který štěpí 5-fluorouracil. Exprese DPD, stejně jako mnoho jiných enzymů v těle, je regulována cirkadiánním rytmem. Degradace 5-FU působením DPD tedy není konstantní, ale mění se v závislosti na denní době. Tyto cirkadiánní rytmy mohou mít za následek desetinásobné kolísání množství 5-fluorouracilu v pacientově krevním řečišti v průběhu infuze.

"Pomocí plochy povrchu těla pro výpočet dávky chemoterapie víme, že toxicita chemoterapie 5-fluorouracilem může být u dvou lidí zcela odlišná. Když se podíváte na pacienta, můžete mít cykly léčby s minimální toxicitou a pak jeden cyklus s mizernou toxicitou." Něco se změnilo ve způsobu, jakým tento pacient metabolizoval chemoterapii z jednoho cyklu na druhý. Naše zastaralé dávkování tuto změnu nezachytí a pacienti v důsledku toho trpí,“ říká Douglas Rubinson, klinický onkolog z Dana-Farber Cancer Institute a autor knihy Paper.

Jedním ze způsobů, jak se vypořádat s variabilitou farmakokinetiky chemoterapie, je strategie zvaná monitorování terapeutického léčiva, při které pacient poskytne vzorek krve na konci léčebného cyklu. Poté, co je tento vzorek analyzován na koncentraci léčiva, může být dávka v případě potřeby upravena na začátku dalšího cyklu (obvykle o dva týdny později pro 5-fluorouracil). Ukázalo se, že tento přístup přináší pacientům lepší výsledky, ale běžně se nepoužívá pro chemoterapie, jako je 5-fluorouracil.

Výzkumníci z MIT chtěli vyvinout podobný typ monitorování, ale způsobem, který je automatizovaný a umožňuje personalizaci léků v reálném čase, což by mohlo vést k lepším výsledkům pro pacienty. V jejich „uzavřené smyčce“ mohou být koncentrace léčiva nepřetržitě monitorovány a tato informace se používá k automatické úpravě rychlosti infuze chemoterapeutického léčiva a udržení dávky v cílovém rozmezí. Takový systém s uzavřeným okruhem umožňuje personalizaci dávkování léků způsobem, který bere v úvahu změny cirkadiánního rytmu v koncentracích enzymů metabolizujících léky a také jakékoli změny ve farmakokinetice pacienta od poslední léčby, jako jsou: B. Toxicita způsobená chemoterapií ovlivňuje orgány, které léky metabolizují.

Nový systém, který vyvinuli, nazvaný CLAUDIA (AUtomated Drug Infusion RegulAtor s uzavřenou smyčkou), využívá pro každý krok komerčně dostupné vybavení. Vzorky krve se odebírají každých pět minut a rychle se připraví k analýze. Měří se koncentrace 5-fluorouracilu v krvi a porovnává se s cílovým rozmezím. Rozdíl mezi cílovou koncentrací a naměřenou koncentrací je zadán do kontrolního algoritmu, který pak podle potřeby upraví rychlost infuze, aby se dávka udržela v rozmezí koncentrací, mezi nimiž je léčivo účinné a netoxické.

„Vyvinuli jsme systém, který vám umožňuje neustále měřit koncentraci léku a podle toho upravovat rychlost infuze, abyste udrželi koncentraci léku v terapeutickém okně,“ říká DeRidder.

Rychlé nastavení

Při pokusech na zvířatech vědci zjistili, že pomocí CLAUDIA byli schopni udržet množství léků kolujících v těle v cílovém rozmezí přibližně ve 45 procentech případů. U zvířat, která dostávala chemoterapii bez přípravku CLAUDIA, zůstaly hladiny léku v cílovém rozmezí v průměru pouze 13 procent času. V této studii výzkumníci netestovali účinnost koncentrací léčiva, ale předpokládá se, že udržení koncentrace v cílovém okně povede k lepším výsledkům a nižší toxicitě.

CLAUDIA dokázala udržet dávku 5-fluorouracilu v cílovém rozmezí, i když výzkumníci podávali lék, který inhibuje enzym DPD. U zvířat, která dostávala tento inhibitor bez průběžného sledování a úpravy, se hladiny 5-fluorouracilu zvýšily osmkrát.

Pro tuto demonstraci výzkumníci provedli každý krok procesu ručně pomocí komerčně dostupného zařízení. Nyní však plánují automatizovat každý krok, aby monitorování a úprava dávky mohla probíhat bez lidského zásahu.

K měření koncentrací léčiv použili vědci vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii-hmotnostní spektroskopii (HPLC-MS), což je technika, která by mohla být přizpůsobena k detekci téměř všech typů léčiv.

„Vidíme budoucnost, kde můžeme CLAUDIA použít pro jakýkoli lék, který má správné farmakokinetické vlastnosti a je detekovatelný pomocí HPLC-MS, což umožňuje personalizaci dávkování pro mnoho různých léků,“ říká DeRidder.

Výzkum byl financován z programu stipendijního programu pro postgraduální výzkum National Science Foundation, stipendia MathWorks, profesorského profesury Karla van Quaste na MIT, katedry strojního inženýrství MIT a projektu Bridge, partnerství mezi Kochovým institutem pro integrativní výzkum rakoviny na MIT a Dana-Farber/Harvard Cancer Center.

Mezi další autory článku patří Kyle A. Hare, Aaron Lopes, Josh Jenkins, Nina Fitzgerald, Emmeline MacPherson, Niora Fabian, Josh Morimoto, Jacqueline N. Chu, Ameya R. Kirtane, Wiam Madani, Keiko Ishida, Johannes LP Kuosmanen, Hes-Colomi Z Huangel a Hen-Colomi Z Huangel Makaya Chilekwa, Nikhil B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M Wolpin, David Trumper, Troy Quast a Robert Langer.

Zdroje: