Νέο σύστημα εξατομικεύει τις δόσεις χημειοθεραπείας για ασθενείς με καρκίνο

Νέο σύστημα εξατομικεύει τις δόσεις χημειοθεραπείας για ασθενείς με καρκίνο

Όταν οι καρκινοπαθείς υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία, η δόση των περισσότερων φαρμάκων υπολογίζεται με βάση την επιφάνεια του σώματος του ασθενούς. Αυτό υπολογίζεται συνδέοντας το ύψος και το βάρος του ασθενούς σε μια εξίσωση του 1916 που διατυπώθηκε χρησιμοποιώντας δεδομένα από μόλις εννέα ασθενείς.

Αυτή η απλοποιημένη δόση δεν λαμβάνει υπόψη άλλους παράγοντες και μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα οι ασθενείς να λαμβάνουν είτε υπερβολική είτε πολύ μικρή ποσότητα φαρμάκου. Ως αποτέλεσμα, ορισμένοι ασθενείς είναι πιθανό να εμφανίσουν τοξικές ουσίες που μπορούν να αποφευχθούν ή ανεπαρκή οφέλη από τη χημειοθεραπεία που λαμβάνουν.

Για να γίνει πιο ακριβής η δοσολογία της χημειοθεραπείας, οι μηχανικοί του MIT έχουν αναπτύξει μια εναλλακτική προσέγγιση που επιτρέπει την προσαρμογή της δόσης σε κάθε ασθενή. Το σύστημά τους μετρά πόσο φάρμακο υπάρχει στο σύστημα του ασθενούς και αυτές οι μετρήσεις τροφοδοτούνται σε έναν ελεγκτή που μπορεί να προσαρμόσει ανάλογα τον ρυθμό έγχυσης.

Αυτή η προσέγγιση θα μπορούσε να βοηθήσει στην εξισορρόπηση των διαφορών στη φαρμακοκινητική των φαρμάκων που προκαλούνται από τη σύνθεση του σώματος, τη γενετική σύνθεση, την τοξικότητα των οργάνων που μεταβολίζουν τα φάρμακα, τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και τις τροφές και τις κιρκαδικές διακυμάνσεις στα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τη διάσπαση των φαρμάκων χημειοθεραπείας, λένε οι ερευνητές.

Πιστεύουμε ότι η αναγνώριση της προόδου στην κατανόηση του μεταβολισμού των φαρμάκων και η αξιοποίηση τεχνολογικών εργαλείων για τη διευκόλυνση της εξατομικευμένης δοσολογίας θα βελτιώσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα πολλών φαρμάκων».

Giovanni Traverso, αναπληρωτής καθηγητής μηχανολογίας στο MIT, γαστρεντερολόγος στο Brigham and Women's Hospital και ανώτερος συγγραφέας της μελέτης

Ο Louis DeRidder, απόφοιτος του MIT, είναι ο κύριος συγγραφέας του άρθρου που εμφανίζεται σήμερα στο περιοδικόMed.

Συνεχής παρακολούθηση

Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές εστίασαν σε ένα φάρμακο που ονομάζεται 5-fluorouracil, το οποίο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου, μεταξύ άλλων. Το φάρμακο εγχέεται συνήθως σε περίοδο 46 ωρών και η δοσολογία καθορίζεται χρησιμοποιώντας μια φόρμουλα που βασίζεται στο ύψος και το βάρος του ασθενούς που δίνει μια εκτιμώμενη επιφάνεια σώματος.

Ωστόσο, αυτή η προσέγγιση δεν λαμβάνει υπόψη διαφορές στη σύνθεση του σώματος που μπορεί να επηρεάσουν τον τρόπο εξάπλωσης του φαρμάκου στο σώμα ή γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν τον τρόπο μεταβολισμού του. Αυτές οι διαφορές μπορεί να οδηγήσουν σε επιβλαβείς παρενέργειες εάν υπάρχει υπερβολική φαρμακευτική αγωγή. Εάν δεν υπάρχει αρκετό φάρμακο στην κυκλοφορία, ο όγκος μπορεί να μην θανατωθεί όπως αναμένεται.

«Τα άτομα με την ίδια επιφάνεια σώματος θα μπορούσαν να έχουν πολύ διαφορετικά ύψη και βάρη, θα μπορούσαν να έχουν πολύ διαφορετική μυϊκή μάζα ή γενετική, αλλά εφόσον το ύψος και το βάρος που περιλαμβάνονται σε αυτή την εξίσωση αθροίζονται στην ίδια επιφάνεια σώματος, η δόση τους είναι ίδια». λέει ο DeRidder, διδακτορικός φοιτητής στην ιατρική μηχανική και την ιατρική φυσική στο Πρόγραμμα Επιστημών και Τεχνολογίας Υγείας του Harvard-MIT.

Ένας άλλος παράγοντας που μπορεί να αλλάξει την ποσότητα του φαρμάκου στην κυκλοφορία του αίματος ανά πάσα στιγμή είναι οι κιρκαδικές διακυμάνσεις σε ένα ένζυμο που ονομάζεται αφυδρογονάση διυδροπυριμιδίνης (DPD), το οποίο διασπά την 5-φθοροουρακίλη. Η έκφραση της DPD, όπως και πολλά άλλα ένζυμα στο σώμα, ρυθμίζεται από έναν κιρκάδιο ρυθμό. Έτσι, η υποβάθμιση του 5-FU από το DPD δεν είναι σταθερή, αλλά αλλάζει ανάλογα με την ώρα της ημέρας. Αυτοί οι κιρκάδιοι ρυθμοί μπορεί να οδηγήσουν σε δεκαπλάσιες διακυμάνσεις στην ποσότητα της 5-φθοροουρακίλης στην κυκλοφορία του αίματος του ασθενούς κατά τη διάρκεια μιας έγχυσης.

"Χρησιμοποιώντας την επιφάνεια του σώματος για τον υπολογισμό μιας δόσης χημειοθεραπείας, γνωρίζουμε ότι η τοξικότητα της χημειοθεραπείας με 5-φθοροουρακίλη μπορεί να είναι εντελώς διαφορετική σε δύο άτομα. Εάν κοιτάξετε έναν ασθενή, μπορείτε να έχετε κύκλους θεραπείας με ελάχιστη τοξικότητα και μετά έναν κύκλο με άθλια τοξικότητα." Κάτι άλλαξε στον τρόπο με τον οποίο αυτός ο ασθενής μεταβολίζει τη χημειοθεραπεία από τον ένα κύκλο στον άλλο. Η ξεπερασμένη δοσολογία μας δεν καταγράφει αυτή την αλλαγή και οι ασθενείς υποφέρουν ως αποτέλεσμα», λέει ο Douglas Rubinson, κλινικός ογκολόγος στο Ινστιτούτο Καρκίνου Dana-Farber και συγγραφέας του βιβλίου Paper.

Ένας τρόπος αντιμετώπισης της μεταβλητότητας στη φαρμακοκινητική της χημειοθεραπείας είναι μια στρατηγική που ονομάζεται παρακολούθηση θεραπευτικών φαρμάκων, στην οποία ο ασθενής παρέχει δείγμα αίματος στο τέλος ενός κύκλου θεραπείας. Αφού αναλυθεί αυτό το δείγμα ως προς τη συγκέντρωση του φαρμάκου, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί εάν είναι απαραίτητο στην αρχή του επόμενου κύκλου (συνήθως δύο εβδομάδες αργότερα για την 5-φθοροουρακίλη). Αυτή η προσέγγιση έχει αποδειχθεί ότι παράγει καλύτερα αποτελέσματα για τους ασθενείς, αλλά δεν χρησιμοποιείται συνήθως για χημειοθεραπείες όπως η 5-φθοροουρακίλη.

Οι ερευνητές του MIT ήθελαν να αναπτύξουν έναν παρόμοιο τύπο παρακολούθησης, αλλά με τρόπο που να είναι αυτοματοποιημένος και να επιτρέπει την εξατομίκευση των φαρμάκων σε πραγματικό χρόνο, κάτι που θα μπορούσε να οδηγήσει σε καλύτερα αποτελέσματα για τους ασθενείς. Στον «κλειστό βρόχο» τους, οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου μπορούν να παρακολουθούνται συνεχώς και αυτές οι πληροφορίες χρησιμοποιούνται για την αυτόματη προσαρμογή του ρυθμού έγχυσης του φαρμάκου χημειοθεραπείας και τη διατήρηση της δόσης εντός του εύρους στόχου. Ένα τέτοιο σύστημα κλειστού κυκλώματος επιτρέπει την εξατομίκευση της δοσολογίας του φαρμάκου με τρόπο που λαμβάνει υπόψη τις μεταβολές του κιρκάδιου ρυθμού στις συγκεντρώσεις των ενζύμων που μεταβολίζουν το φάρμακο καθώς και τυχόν αλλαγές στη φαρμακοκινητική του ασθενούς από την τελευταία του θεραπεία, όπως: Β. Η τοξικότητα που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία επηρεάζει τα όργανα που μεταβολίζουν τα φάρμακα.

Το νέο σύστημα που ανέπτυξαν, που ονομάζεται CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor), χρησιμοποιεί εξοπλισμό που διατίθεται στο εμπόριο για κάθε βήμα. Λαμβάνονται δείγματα αίματος κάθε πέντε λεπτά και προετοιμάζονται γρήγορα για ανάλυση. Η συγκέντρωση της 5-φθοροουρακίλης στο αίμα μετράται και συγκρίνεται με το εύρος στόχου. Η διαφορά μεταξύ της συγκέντρωσης στόχου και της μετρούμενης συγκέντρωσης εισάγεται σε έναν αλγόριθμο ελέγχου, ο οποίος στη συνέχεια προσαρμόζει τον ρυθμό έγχυσης όπως απαιτείται για να διατηρεί τη δόση εντός του εύρους συγκέντρωσης μεταξύ του οποίου το φάρμακο είναι αποτελεσματικό και μη τοξικό.

«Έχουμε αναπτύξει ένα σύστημα που σας επιτρέπει να μετράτε συνεχώς τη συγκέντρωση του φαρμάκου και να προσαρμόζετε ανάλογα τον ρυθμό έγχυσης για να διατηρείτε τη συγκέντρωση του φαρμάκου εντός του θεραπευτικού παραθύρου», λέει ο DeRidder.

Γρήγορη ρύθμιση

Σε πειράματα σε ζώα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι με το CLAUDIA ήταν σε θέση να διατηρήσουν την ποσότητα του φαρμάκου που κυκλοφορούσε στο σώμα εντός του εύρους στόχου σε περίπου 45 τοις εκατό των περιπτώσεων. Σε ζώα που έλαβαν χημειοθεραπεία χωρίς CLAUDIA, τα επίπεδα του φαρμάκου παρέμειναν στο εύρος στόχου κατά μέσο όρο μόνο στο 13 τοις εκατό του χρόνου. Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές δεν εξέτασαν την αποτελεσματικότητα των συγκεντρώσεων του φαρμάκου, αλλά η διατήρηση της συγκέντρωσης εντός του παραθύρου στόχου πιστεύεται ότι οδηγεί σε καλύτερα αποτελέσματα και χαμηλότερη τοξικότητα.

Η CLAUDIA μπόρεσε να διατηρήσει τη δόση της 5-φθοροουρακίλης εντός του εύρους στόχου ακόμη και όταν οι ερευνητές χορήγησαν ένα φάρμακο που αναστέλλει το ένζυμο DPD. Σε ζώα που έλαβαν αυτόν τον αναστολέα χωρίς συνεχή παρακολούθηση και προσαρμογή, τα επίπεδα της 5-φθοροουρακίλης αυξήθηκαν οκτώ φορές.

Για αυτήν την επίδειξη, οι ερευνητές πραγματοποίησαν κάθε βήμα της διαδικασίας χειροκίνητα χρησιμοποιώντας εξοπλισμό που διατίθεται στο εμπόριο. Ωστόσο, τώρα σχεδιάζουν να αυτοματοποιήσουν κάθε βήμα, έτσι ώστε η παρακολούθηση και η προσαρμογή της δόσης να μπορούν να πραγματοποιηθούν χωρίς ανθρώπινη παρέμβαση.

Για να μετρήσουν τις συγκεντρώσεις του φαρμάκου, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν υψηλής απόδοσης υγρή χρωματογραφία-φασματοσκοπία μάζας (HPLC-MS), μια τεχνική που θα μπορούσε να προσαρμοστεί για την ανίχνευση σχεδόν όλων των τύπων φαρμάκων.

«Βλέπουμε ένα μέλλον όπου μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε το CLAUDIA για οποιοδήποτε φάρμακο που έχει τις σωστές φαρμακοκινητικές ιδιότητες και είναι ανιχνεύσιμο με HPLC-MS, επιτρέποντας την εξατομίκευση της δοσολογίας για πολλά διαφορετικά φάρμακα», λέει ο DeRidder.

Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από το National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program, μια υποτροφία MathWorks, τον Karl van Quaste Career Development Professorship του MIT, το Τμήμα Μηχανολόγων Μηχανικών του MIT και το Bridge Project, μια συνεργασία μεταξύ του Koch Institute for Integrative Cancer Research στο MIT και του Dana-Farber/Harvar.

Άλλοι συγγραφείς του άρθρου περιλαμβάνουν τους Kyle A. Hare, Aaron Lopes, Josh Jenkins, Nina Fitzgerald, Emmeline MacPherson, Niora Fabian, Josh Morimoto, Jacqueline N. Chu, Ameya R. Kirtane, Wiam Madani, Keiko Ishida, Johannes LP Zeophiloer, Johannes M. Hen-Wei Huang, Makaya Chilekwa, Nikhil B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M Wolpin, David Trumper, Troy Quast και Robert Langer.

Πηγές: