Nuevo sistema personaliza las dosis de quimioterapia para pacientes con cáncer

Nuevo sistema personaliza las dosis de quimioterapia para pacientes con cáncer

Cuando los pacientes con cáncer se someten a quimioterapia, la dosis de la mayoría de los medicamentos se calcula en función de la superficie corporal del paciente. Esto se estima incorporando la altura y el peso del paciente en una ecuación de 1916 formulada utilizando datos de sólo nueve pacientes.

Esta dosificación simplificada no tiene en cuenta otros factores y puede provocar que los pacientes reciban demasiado o muy poco medicamento. Como resultado, es probable que algunos pacientes experimenten toxicidades evitables o beneficios inadecuados de la quimioterapia que reciben.

Para que la dosificación de la quimioterapia sea más precisa, los ingenieros del MIT han desarrollado un enfoque alternativo que permite adaptar la dosis a cada paciente. Su sistema mide la cantidad de fármaco que hay en el organismo del paciente y estas mediciones se introducen en un controlador que puede ajustar la velocidad de infusión en consecuencia.

Este enfoque podría ayudar a equilibrar las diferencias en la farmacocinética de los medicamentos causadas por la composición corporal, la composición genética, la toxicidad inducida por la quimioterapia de los órganos que metabolizan los medicamentos, las interacciones con otros medicamentos y alimentos consumidos y las fluctuaciones circadianas en las enzimas responsables de descomponer los medicamentos de quimioterapia, dicen los investigadores.

Creemos que reconocer los avances en nuestra comprensión del metabolismo de los fármacos y aprovechar las herramientas tecnológicas para facilitar la dosificación personalizada mejorará la seguridad y eficacia de muchos medicamentos”.

Giovanni Traverso, profesor asociado de ingeniería mecánica en el MIT, gastroenterólogo del Hospital Brigham and Women's y autor principal del estudio.

Louis DeRidder, graduado del MIT, es el autor principal del artículo que aparece hoy en la revista.Medicina.

Monitoreo continuo

En este estudio, los investigadores se centraron en un fármaco llamado 5-fluorouracilo, que se utiliza para tratar el cáncer de colon, entre otras cosas. El medicamento generalmente se infunde durante un período de 46 horas y la dosis se determina mediante una fórmula basada en la altura y el peso del paciente que proporciona una superficie corporal estimada.

Sin embargo, este enfoque no tiene en cuenta las diferencias en la composición corporal que pueden afectar la forma en que el fármaco se propaga por el cuerpo ni las variaciones genéticas que afectan la forma en que se metaboliza. Estas diferencias pueden provocar efectos secundarios perjudiciales si se consume demasiada medicación. Si no hay suficiente fármaco en circulación, es posible que el tumor no muera como se esperaba.

"Las personas con la misma superficie corporal podrían tener alturas y pesos muy diferentes, podrían tener masas musculares o genéticas muy diferentes, pero siempre que la altura y el peso que entran en esa ecuación sumen la misma superficie corporal, su dosis es idéntica". dice DeRidder, estudiante de doctorado en ingeniería médica y física médica en el Programa de Tecnología y Ciencias de la Salud de Harvard-MIT.

Otro factor que puede cambiar la cantidad de fármaco en el torrente sanguíneo en un momento dado son las fluctuaciones circadianas de una enzima llamada dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), que descompone el 5-fluorouracilo. La expresión de DPD, como muchas otras enzimas del cuerpo, está regulada por un ritmo circadiano. Así, la degradación del 5-FU por la DPD no es constante, sino que cambia según la hora del día. Estos ritmos circadianos pueden provocar fluctuaciones diez veces mayores en la cantidad de 5-fluorouracilo en el torrente sanguíneo de un paciente durante el transcurso de una infusión.

"Al utilizar el área de superficie corporal para calcular una dosis de quimioterapia, sabemos que la toxicidad de la quimioterapia con 5-fluorouracilo puede ser completamente diferente en dos personas. Si observa a un paciente, puede tener ciclos de tratamiento con una toxicidad mínima y luego un ciclo con una toxicidad miserable". Algo cambió en la forma en que este paciente metabolizaba la quimioterapia de un ciclo al siguiente. Nuestras dosis obsoletas no captan este cambio y los pacientes sufren como resultado”, dice Douglas Rubinson, oncólogo clínico del Instituto del Cáncer Dana-Farber y autor del libro Paper.

Una forma de abordar la variabilidad en la farmacocinética de la quimioterapia es una estrategia llamada monitorización terapéutica del fármaco, en la que el paciente proporciona una muestra de sangre al final de un ciclo de tratamiento. Después de analizar la concentración del fármaco en esta muestra, la dosis se puede ajustar si es necesario al comienzo del siguiente ciclo (generalmente dos semanas después para el 5-fluorouracilo). Se ha demostrado que este enfoque produce mejores resultados para los pacientes, pero no se usa comúnmente para quimioterapias como el 5-fluorouracilo.

Los investigadores del MIT querían desarrollar un tipo similar de monitorización, pero de una manera automatizada y que permitiera la personalización de los medicamentos en tiempo real, lo que podría conducir a mejores resultados para los pacientes. En su “circuito cerrado”, las concentraciones de los fármacos se pueden monitorear continuamente y esta información se utiliza para ajustar automáticamente la velocidad de infusión del fármaco de quimioterapia y mantener la dosis dentro del rango objetivo. Un sistema de circuito cerrado de este tipo permite la personalización de la dosis del fármaco de una manera que tenga en cuenta los cambios del ritmo circadiano en las concentraciones de enzimas que metabolizan los fármacos, así como cualquier cambio en la farmacocinética del paciente desde su último tratamiento, como por ejemplo: B. La toxicidad causada por la quimioterapia afecta a los órganos que metabolizan los fármacos.

El nuevo sistema que desarrollaron, llamado CLAUDIA (regulador de infusión automatizada de fármacos de circuito cerrado), utiliza equipos disponibles comercialmente para cada paso. Se toman muestras de sangre cada cinco minutos y se preparan rápidamente para el análisis. Se mide la concentración de 5-fluorouracilo en la sangre y se compara con el rango objetivo. La diferencia entre la concentración objetivo y la concentración medida se ingresa en un algoritmo de control, que luego ajusta la velocidad de infusión según sea necesario para mantener la dosis dentro del rango de concentración entre el cual el fármaco es efectivo y no tóxico.

"Hemos desarrollado un sistema que permite medir constantemente la concentración del fármaco y ajustar la velocidad de infusión en consecuencia para mantener la concentración del fármaco dentro de la ventana terapéutica", dice DeRidder.

Ajuste rápido

En experimentos con animales, los investigadores descubrieron que con CLAUDIA podían mantener la cantidad de medicamento que circula en el cuerpo dentro del rango objetivo en alrededor del 45 por ciento de los casos. En los animales que recibieron quimioterapia sin CLAUDIA, los niveles del fármaco se mantuvieron en el rango objetivo en promedio sólo el 13 por ciento del tiempo. En este estudio, los investigadores no probaron la efectividad de las concentraciones del fármaco, pero se cree que mantener la concentración dentro de la ventana objetivo produce mejores resultados y menor toxicidad.

CLAUDIA pudo mantener la dosis de 5-fluorouracilo dentro del rango objetivo incluso cuando los investigadores administraron un fármaco que inhibe la enzima DPD. En los animales que recibieron este inhibidor sin control ni ajuste continuos, los niveles de 5-fluorouracilo aumentaron ocho veces.

Para esta demostración, los investigadores realizaron cada paso del proceso manualmente utilizando equipos disponibles comercialmente. Sin embargo, ahora planean automatizar cada paso para que el seguimiento y el ajuste de dosis puedan realizarse sin intervención humana.

Para medir las concentraciones de fármacos, los investigadores utilizaron cromatografía líquida de alto rendimiento-espectroscopia de masas (HPLC-MS), una técnica que podría adaptarse para detectar casi todos los tipos de fármacos.

"Vemos un futuro en el que podremos utilizar CLAUDIA para cualquier fármaco que tenga las propiedades farmacocinéticas adecuadas y sea detectable con HPLC-MS, lo que permitirá personalizar la dosificación de muchos fármacos diferentes", afirma DeRidder.

La investigación fue financiada por el Programa de becas de investigación para graduados de la Fundación Nacional de Ciencias, una beca MathWorks, la Cátedra de Desarrollo Profesional Karl van Quaste del MIT, el Departamento de Ingeniería Mecánica del MIT y el Proyecto Bridge, una asociación entre el Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT y el Centro Oncológico Dana-Farber/Harvard.

Otros autores del artículo incluyen a Kyle A. Hare, Aaron Lopes, Josh Jenkins, Nina Fitzgerald, Emmeline MacPherson, Niora Fabian, Josh Morimoto, Jacqueline N. Chu, Ameya R. Kirtane, Wiam Madani, Keiko Ishida, Johannes LP Kuosmanen y Naomi Zecharias, Christopher M. Colangelo, Hen-Wei Huang, Makaya Chilekwa, Nikhil B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M Wolpin, David Trumper, Troy Quast y Robert Langer.

Fuentes: