Uusi järjestelmä mukauttaa kemoterapian annokset syöpäpotilaille

Uusi järjestelmä mukauttaa kemoterapian annokset syöpäpotilaille

Kun syöpäpotilaat saavat kemoterapiaa, useimpien lääkkeiden annos lasketaan potilaan kehon pinta-alan perusteella. Tämä on arvioitu liittämällä potilaan pituus ja paino vuoden 1916 yhtälöön, joka laadittiin käyttämällä vain yhdeksän potilaan tietoja.

Tämä yksinkertaistettu annostus ei ota huomioon muita tekijöitä ja voi johtaa siihen, että potilaat saavat joko liian paljon tai liian vähän lääkettä. Tämän seurauksena jotkut potilaat kokevat todennäköisesti vältettävissä olevia toksisuutta tai riittämätöntä hyötyä saamastaan ​​kemoterapiasta.

Kemoterapian annostelun tarkentamiseksi MIT:n insinöörit ovat kehittäneet vaihtoehtoisen lähestymistavan, jonka avulla annos voidaan räätälöidä kullekin potilaalle. Niiden järjestelmä mittaa, kuinka paljon lääkettä on potilaan järjestelmässä, ja nämä mittaukset syötetään ohjaimeen, joka voi säätää infuusionopeutta vastaavasti.

Tämä lähestymistapa voisi auttaa tasapainottamaan eroja lääkkeiden farmakokinetiikassa, jotka johtuvat kehon koostumuksesta, geneettisestä rakenteesta, kemoterapian aiheuttamasta lääkkeitä metaboloivien elinten toksisuudesta, vuorovaikutuksista muiden lääkkeiden ja nautittujen ruokien kanssa sekä vuorokausivaihteluista kemoterapialääkkeitä hajottavissa entsyymeissä, tutkijat sanovat.

Uskomme, että tunnistamme edistyksen lääkeaineenvaihdunnan ymmärtämisessämme ja hyödynnämme teknisiä työkaluja henkilökohtaisen annostelun helpottamiseksi, mikä parantaa monien lääkkeiden turvallisuutta ja tehoa.

Giovanni Traverso, MIT:n konetekniikan apulaisprofessori, gastroenterologi Brigham and Women's Hospitalissa ja tutkimuksen vanhempi kirjoittaja

Louis DeRidder, MIT-tutkinnon suorittanut, on lehdessä tänään ilmestyvän artikkelin johtava kirjoittajaMed.

Jatkuva seuranta

Tässä tutkimuksessa tutkijat keskittyivät 5-fluorourasiili-nimiseen lääkkeeseen, jota käytetään muun muassa paksusuolensyövän hoitoon. Lääkettä infusoidaan tyypillisesti 46 tunnin aikana, ja annostus määritetään potilaan pituuteen ja painoon perustuvalla kaavalla, joka antaa arvioidun kehon pinta-alan.

Tämä lähestymistapa ei kuitenkaan ota huomioon eroja kehon koostumuksessa, jotka voivat vaikuttaa lääkkeen leviämiseen kehossa, tai geneettisiä muunnelmia, jotka vaikuttavat sen metaboloitumiseen. Nämä erot voivat johtaa haitallisiin sivuvaikutuksiin, jos lääkkeitä on liikaa. Jos lääkettä ei ole riittävästi liikkeessä, kasvain ei välttämättä tapahdu odotetulla tavalla.

"Ihmiset, joilla on sama kehon pinta-ala, voivat olla hyvin erilaisia ​​pitkiä ja painoisia, heillä voi olla hyvin erilainen lihasmassa tai genetiikka, mutta niin kauan kuin yhtälöön sisältyvä pituus ja paino laskevat yhteen saman kehon pinta-alan, heidän annos on sama." sanoo DeRidder, lääketieteen tekniikan ja lääketieteellisen fysiikan tohtoriopiskelija Harvard-MIT Health Sciences and Technology -ohjelmassa.

Toinen tekijä, joka voi muuttaa lääkkeen määrää verenkierrossa kulloinkin, ovat vuorokausivaihtelut entsyymissä, jota kutsutaan dihydropyrimidiinidehydrogenaasiksi (DPD), joka hajottaa 5-fluorourasiilia. DPD:n, kuten monien muidenkin kehon entsyymien, ilmentymistä säätelee vuorokausirytmi. Siten DPD:n aiheuttama 5-FU:n hajoaminen ei ole vakio, vaan muuttuu vuorokaudenajan mukaan. Nämä vuorokausirytmit voivat johtaa kymmenkertaisiin vaihteluihin 5-fluorourasiilin määrässä potilaan verenkierrossa infuusion aikana.

"Käyttämällä kehon pinta-alaa kemoterapiaannoksen laskemiseen tiedämme, että 5-fluorourasiilin kemoterapian toksisuus voi olla täysin erilainen kahdella ihmisellä. Jos katsot potilasta, voit saada hoitojaksoja, joissa toksisuus on minimaalinen, ja sitten yhden syklin, jolla on surkea toksisuus." Jokin muuttui tavassa, jolla tämä potilas metaboloi kemoterapiaa syklistä toiseen. Vanhentunut annoksemme ei ota huomioon tätä muutosta, ja potilaat kärsivät siitä”, sanoo Dana-Farber Cancer Instituten kliininen onkologi ja Paper-kirjan kirjoittaja Douglas Rubinson.

Yksi tapa käsitellä kemoterapian farmakokinetiikan vaihtelua on strategia, jota kutsutaan terapeuttiseksi lääkemonitoroinniksi, jossa potilas antaa verinäytteen hoitojakson lopussa. Kun tästä näytteestä on analysoitu lääkeainepitoisuus, annosta voidaan tarvittaessa muuttaa seuraavan syklin alussa (yleensä kaksi viikkoa myöhemmin 5-fluorourasiilin osalta). Tämän lähestymistavan on osoitettu tuottavan parempia tuloksia potilaille, mutta sitä ei yleisesti käytetä kemoterapioissa, kuten 5-fluorourasiilissa.

MIT-tutkijat halusivat kehittää samantyyppistä seurantaa, mutta tavalla, joka on automatisoitu ja mahdollistaa lääkkeiden reaaliaikaisen personoinnin, mikä voisi johtaa parempiin tuloksiin potilaille. Niiden "suljetussa kierrossa" lääkeainepitoisuuksia voidaan seurata jatkuvasti, ja näitä tietoja käytetään automaattisesti säätämään kemoterapialääkkeen infuusionopeutta ja pitämään annos tavoitealueella. Tällainen suljetun kierron järjestelmä mahdollistaa lääkkeiden annostuksen personoinnin tavalla, joka ottaa huomioon vuorokausirytmin muutokset lääkettä metaboloivien entsyymien pitoisuuksissa sekä kaikki muutokset potilaan farmakokinetiikassa viimeisen hoidon jälkeen, kuten: B. Kemoterapian aiheuttama toksisuus vaikuttaa lääkkeitä metaboloiviin elimiin.

Heidän kehittämänsä uusi järjestelmä, nimeltään CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulator), käyttää kaupallisesti saatavia laitteita jokaisessa vaiheessa. Verinäytteet otetaan viiden minuutin välein ja valmistetaan nopeasti analysointia varten. 5-fluorourasiilin pitoisuus veressä mitataan ja sitä verrataan tavoitealueeseen. Tavoitepitoisuuden ja mitatun pitoisuuden välinen ero syötetään ohjausalgoritmiin, joka sitten säätää infuusionopeutta tarpeen mukaan pitääkseen annoksen pitoisuusalueella, jonka välillä lääke on tehokas ja myrkytön.

"Olemme kehittäneet järjestelmän, jonka avulla voit jatkuvasti mitata lääkkeen pitoisuutta ja säätää infuusionopeutta sen mukaan, jotta lääkepitoisuus pysyy terapeuttisessa ikkunassa", DeRidder sanoo.

Nopea säätö

Eläinkokeissa tutkijat havaitsivat, että CLAUDIAlla he pystyivät pitämään kehossa kiertävän lääkkeen määrän tavoitealueella noin 45 prosentissa tapauksista. Eläimillä, jotka saivat kemoterapiaa ilman CLAUDIAa, lääketasot pysyivät tavoitealueella keskimäärin vain 13 prosenttia ajasta. Tässä tutkimuksessa tutkijat eivät testanneet lääkeainepitoisuuksien tehokkuutta, mutta pitoisuuden säilyttämisen tavoiteikkunan sisällä uskotaan johtavan parempiin tuloksiin ja alempaan toksisuuteen.

CLAUDIA pystyi pitämään 5-fluorourasiilin annoksen tavoitealueella, vaikka tutkijat antoivat lääkettä, joka estää DPD-entsyymiä. Eläimillä, jotka saivat tätä inhibiittoria ilman jatkuvaa seurantaa ja säätöä, 5-fluorourasiilin tasot nousivat kahdeksankertaisiksi.

Tätä demonstraatiota varten tutkijat suorittivat prosessin jokaisen vaiheen manuaalisesti käyttämällä kaupallisesti saatavia laitteita. He kuitenkin suunnittelevat nyt automatisoivansa jokaisen vaiheen, jotta seuranta ja annoksen säätäminen voivat tapahtua ilman ihmisen puuttumista.

Lääkepitoisuuksien mittaamiseen tutkijat käyttivät korkean suorituskyvyn nestekromatografia-massaspektroskopiaa (HPLC-MS), tekniikkaa, joka voidaan mukauttaa havaitsemaan lähes kaikentyyppisiä lääkkeitä.

"Näemme tulevaisuuden, jossa voimme käyttää CLAUDIAa mille tahansa lääkkeelle, jolla on oikeat farmakokineettiset ominaisuudet ja joka on havaittavissa HPLC-MS:llä, mikä mahdollistaa monien eri lääkkeiden annostelun personoinnin", DeRidder sanoo.

Tutkimusta rahoittivat National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program, MathWorks Fellowship, MIT:n Karl van Quasten urakehitysprofessuuri, MIT:n konetekniikan osasto ja Bridge Project, kumppanuus MIT:n Koch Institute for Integrative Cancer Researchin ja Dana-Farber/Harvard Cancer Centerin välillä.

Muita artikkelin tekijöitä ovat Kyle A. Hare, Aaron Lopes, Josh Jenkins, Nina Fitzgerald, Emmeline MacPherson, Niora Fabian, Josh Morimoto, Jacqueline N. Chu, Ameya R. Kirtane, Wiam Madani, Keiko Hen Ishida, Johannes LP Kuosmanen ja Naomi M.-Colangias, Christopher Huuaopher ja Naomi Zecharias. Chilekwa, Nikhil B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M Wolpin, David Trumper, Troy Quast ja Robert Langer.

Lähteet: