Un nouveau système personnalise les doses de chimiothérapie pour les patients atteints de cancer

Un nouveau système personnalise les doses de chimiothérapie pour les patients atteints de cancer

Lorsque les patients atteints de cancer subissent une chimiothérapie, la dose de la plupart des médicaments est calculée en fonction de la surface corporelle du patient. Ceci est estimé en intégrant la taille et le poids du patient dans une équation de 1916 formulée à partir des données de seulement neuf patients.

Cette posologie simplifiée ne prend pas en compte d’autres facteurs et peut amener les patients à recevoir trop ou pas assez de médicament. En conséquence, certains patients sont susceptibles de ressentir des toxicités évitables ou des bénéfices inadéquats de la chimiothérapie qu’ils reçoivent.

Pour rendre le dosage de la chimiothérapie plus précis, les ingénieurs du MIT ont développé une approche alternative qui permet d'adapter la dose à chaque patient. Leur système mesure la quantité de médicament présente dans le système du patient, et ces mesures sont transmises à un contrôleur qui peut ajuster le débit de perfusion en conséquence.

Cette approche pourrait aider à équilibrer les différences dans la pharmacocinétique des médicaments causées par la composition corporelle, la constitution génétique, la toxicité induite par la chimiothérapie des organes qui métabolisent les médicaments, les interactions avec d'autres médicaments et aliments pris, et les fluctuations circadiennes des enzymes responsables de la dégradation des médicaments de chimiothérapie, disent les chercheurs.

Nous pensons que reconnaître les progrès dans notre compréhension du métabolisme des médicaments et tirer parti des outils technologiques pour faciliter le dosage personnalisé améliorera la sécurité et l’efficacité de nombreux médicaments.

Giovanni Traverso, professeur agrégé de génie mécanique au MIT, gastro-entérologue au Brigham and Women's Hospital et auteur principal de l'étude

Louis DeRidder, diplômé du MIT, est l'auteur principal de l'article paru aujourd'hui dans la revue.Médical.

Surveillance continue

Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur un médicament appelé 5-fluorouracile, utilisé entre autres pour traiter le cancer du côlon. Le médicament est généralement perfusé sur une période de 46 heures et la posologie est déterminée à l'aide d'une formule basée sur la taille et le poids du patient qui donne une surface corporelle estimée.

Cependant, cette approche ne prend pas en compte les différences de composition corporelle qui peuvent affecter la façon dont le médicament se propage dans l’organisme ou les variations génétiques qui affectent la façon dont il est métabolisé. Ces différences peuvent entraîner des effets secondaires nocifs en cas de prise excessive de médicaments. S’il n’y a pas suffisamment de médicament en circulation, la tumeur risque de ne pas être tuée comme prévu.

"Les personnes ayant la même surface corporelle peuvent avoir des tailles et des poids très différents, des masses musculaires ou une génétique très différentes, mais tant que la taille et le poids entrant dans cette équation totalisent la même surface corporelle, leur dose est identique." déclare DeRidder, doctorant en génie médical et en physique médicale au programme des sciences et technologies de la santé Harvard-MIT.

Un autre facteur qui peut modifier la quantité de médicament dans le sang à un moment donné est les fluctuations circadiennes d'une enzyme appelée dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), qui décompose le 5-fluorouracile. L'expression de la DPD, comme de nombreuses autres enzymes de l'organisme, est régulée par un rythme circadien. Ainsi, la dégradation du 5-FU par la DPD n’est pas constante, mais évolue en fonction du moment de la journée. Ces rythmes circadiens peuvent entraîner des fluctuations décuplées de la quantité de 5-fluorouracile dans le sang d'un patient au cours d'une perfusion.

"En utilisant la surface corporelle pour calculer une dose de chimiothérapie, nous savons que la toxicité de la chimiothérapie au 5-fluorouracile peut être complètement différente chez deux personnes. Si vous regardez un patient, vous pouvez avoir des cycles de traitement avec une toxicité minimale, puis un cycle avec une toxicité misérable." Quelque chose a changé dans la façon dont ce patient métabolisait la chimiothérapie d’un cycle à l’autre. Notre dosage obsolète ne prend pas en compte ce changement, et les patients en souffrent », explique Douglas Rubinson, oncologue clinicien au Dana-Farber Cancer Institute et auteur du livre Paper.

Une façon de remédier à la variabilité de la pharmacocinétique de la chimiothérapie consiste à adopter une stratégie appelée surveillance thérapeutique des médicaments, dans laquelle le patient fournit un échantillon de sang à la fin d'un cycle de traitement. Une fois cet échantillon analysé pour déterminer la concentration du médicament, la posologie peut être ajustée si nécessaire au début du cycle suivant (généralement deux semaines plus tard pour le 5-fluorouracile). Il a été démontré que cette approche produit de meilleurs résultats pour les patients, mais elle n'est pas couramment utilisée pour les chimiothérapies telles que le 5-fluorouracile.

Les chercheurs du MIT voulaient développer un type de surveillance similaire, mais d'une manière automatisée et permettant une personnalisation en temps réel des médicaments, ce qui pourrait conduire à de meilleurs résultats pour les patients. Dans leur « boucle fermée », les concentrations de médicaments peuvent être surveillées en permanence, et ces informations sont utilisées pour ajuster automatiquement le débit de perfusion du médicament de chimiothérapie et maintenir la dose dans la plage cible. Un tel système en circuit fermé permet de personnaliser la posologie du médicament de manière à prendre en compte les modifications du rythme circadien des concentrations d'enzymes métabolisant les médicaments ainsi que tout changement dans la pharmacocinétique du patient depuis son dernier traitement, tel que : B. La toxicité provoquée par la chimiothérapie affecte les organes qui métabolisent les médicaments.

Le nouveau système qu’ils ont développé, appelé CLAUDIA (Closed-Loop AUTOmated Drug Infusion regulAtor), utilise un équipement disponible dans le commerce pour chaque étape. Des échantillons de sang sont prélevés toutes les cinq minutes et rapidement préparés pour analyse. La concentration de 5-fluorouracile dans le sang est mesurée et comparée à la plage cible. La différence entre la concentration cible et la concentration mesurée est entrée dans un algorithme de contrôle, qui ajuste ensuite le débit de perfusion si nécessaire pour maintenir la dose dans la plage de concentrations entre laquelle le médicament est efficace et non toxique.

«Nous avons développé un système qui vous permet de mesurer en permanence la concentration du médicament et d'ajuster le débit de perfusion en conséquence pour maintenir la concentration du médicament dans la fenêtre thérapeutique», explique DeRidder.

Ajustement rapide

Lors d'expérimentations animales, les chercheurs ont découvert qu'avec CLAUDIA, ils étaient capables de maintenir la quantité de médicament circulant dans le corps dans la plage cible dans environ 45 % des cas. Chez les animaux ayant reçu une chimiothérapie sans CLAUDIA, les niveaux de médicament sont restés dans la plage cible en moyenne seulement 13 % du temps. Dans cette étude, les chercheurs n’ont pas testé l’efficacité des concentrations de médicaments, mais on pense que le maintien de la concentration dans la fenêtre cible entraîne de meilleurs résultats et une toxicité moindre.

CLAUDIA a pu maintenir la dose de 5-fluorouracile dans la plage cible même lorsque les chercheurs ont administré un médicament qui inhibe l'enzyme DPD. Chez les animaux ayant reçu cet inhibiteur sans surveillance ni ajustement continus, les taux de 5-fluorouracile ont été multipliés par huit.

Pour cette démonstration, les chercheurs ont effectué chaque étape du processus manuellement à l’aide d’équipements disponibles dans le commerce. Cependant, ils prévoient désormais d’automatiser chaque étape afin que la surveillance et l’ajustement de la dose puissent avoir lieu sans intervention humaine.

Pour mesurer les concentrations de médicaments, les chercheurs ont utilisé la chromatographie liquide à haute performance et la spectroscopie de masse (HPLC-MS), une technique qui pourrait être adaptée pour détecter presque tous les types de médicaments.

«Nous envisageons un avenir dans lequel nous pourrons utiliser CLAUDIA pour tout médicament possédant les bonnes propriétés pharmacocinétiques et détectable par HPLC-MS, permettant ainsi la personnalisation du dosage de nombreux médicaments différents», déclare DeRidder.

La recherche a été financée par le programme de bourses de recherche supérieures de la National Science Foundation, une bourse MathWorks, la chaire de développement de carrière Karl van Quaste du MIT, le département de génie mécanique du MIT et le Bridge Project, un partenariat entre l'Institut Koch pour la recherche intégrative sur le cancer du MIT et le Dana-Farber/Harvard Cancer Center.

Les autres auteurs de l'article incluent Kyle A. Hare, Aaron Lopes, Josh Jenkins, Nina Fitzgerald, Emmeline MacPherson, Niora Fabian, Josh Morimoto, Jacqueline N. Chu, Ameya R. Kirtane, Wiam Madani, Keiko Ishida, Johannes LP Kuosmanen et Naomi Zecharias, Christopher M. Colangelo, Hen-Wei Huang, Makaya Chilekwa, Nikhil B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M Wolpin, David Trumper, Troy Quast et Robert Langer.

Sources :