Novi sustav personalizira doze kemoterapije za pacijente s rakom

Novi sustav personalizira doze kemoterapije za pacijente s rakom

Kada se pacijenti s rakom podvrgavaju kemoterapiji, doza većine lijekova izračunava se na temelju tjelesne površine pacijenta. To se procjenjuje uključivanjem visine i težine pacijenta u jednadžbu iz 1916. formuliranu korištenjem podataka samo devet pacijenata.

Ovo pojednostavljeno doziranje ne uzima u obzir druge čimbenike i može dovesti do toga da pacijenti prime ili previše ili premalo lijeka. Kao rezultat toga, neki će pacijenti vjerojatno doživjeti toksičnost koja se može izbjeći ili će imati neadekvatnu korist od kemoterapije koju primaju.

Kako bi doziranje kemoterapije bilo preciznije, inženjeri MIT-a razvili su alternativni pristup koji omogućuje prilagođavanje doze svakom pacijentu. Njihov sustav mjeri koliko je lijeka u pacijentovom sustavu, a ta se mjerenja unose u kontroler koji može prilagoditi brzinu infuzije u skladu s tim.

Ovaj bi pristup mogao pomoći u uravnoteženju razlika u farmakokinetici lijekova uzrokovanih sastavom tijela, genetskom strukturom, kemoterapijom izazvanom toksičnošću organa koji metaboliziraju lijekove, interakcijama s drugim lijekovima i hranom koja se uzima te cirkadijalnim fluktuacijama enzima odgovornih za razgradnju kemoterapijskih lijekova, kažu istraživači.

Vjerujemo da će prepoznavanje napretka u našem razumijevanju metabolizma lijekova i korištenje tehnoloških alata za olakšavanje personaliziranog doziranja poboljšati sigurnost i učinkovitost mnogih lijekova.”

Giovanni Traverso, izvanredni profesor strojarstva na MIT-u, gastroenterolog u Brigham and Women's Hospital i viši autor studije

Louis DeRidder, diplomant MIT-a, glavni je autor članka koji se danas pojavljuje u časopisuMed.

Kontinuirano praćenje

U ovoj su se studiji istraživači usredotočili na lijek pod nazivom 5-fluorouracil, koji se između ostalog koristi za liječenje raka debelog crijeva. Lijek se obično daje infuzijom tijekom razdoblja od 46 sati, a doza se određuje pomoću formule koja se temelji na pacijentovoj visini i težini koja daje procijenjenu površinu tijela.

Međutim, ovaj pristup ne uzima u obzir razlike u sastavu tijela koje mogu utjecati na to kako se lijek širi tijelom ili genetske varijacije koje utječu na njegov metabolizam. Ove razlike mogu dovesti do štetnih nuspojava ako je lijeka previše. Ako nema dovoljno lijeka u optjecaju, tumor možda neće biti ubijen kako se očekuje.

"Ljudi s istom tjelesnom površinom mogu imati vrlo različite visine i težine, mogu imati vrlo različite mišićne mase ili genetiku, ali sve dok visina i težina koje ulaze u tu jednadžbu zbrajaju istu tjelesnu površinu, njihova je doza identična." kaže DeRidder, doktorand medicinskog inženjerstva i medicinske fizike na Harvard-MIT Programu zdravstvenih znanosti i tehnologije.

Još jedan čimbenik koji može promijeniti količinu lijeka u krvotoku u bilo kojem trenutku su cirkadijalne fluktuacije u enzimu koji se zove dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD), koji razgrađuje 5-fluorouracil. Ekspresija DPD-a, poput mnogih drugih enzima u tijelu, regulirana je cirkadijalnim ritmom. Dakle, razgradnja 5-FU pomoću DPD-a nije konstantna, već se mijenja ovisno o dobu dana. Ti cirkadijalni ritmovi mogu rezultirati deseterostrukim fluktuacijama u količini 5-fluorouracila u pacijentovom krvotoku tijekom infuzije.

"Koristeći tjelesnu površinu za izračunavanje doze kemoterapije, znamo da toksičnost kemoterapije 5-fluorouracilom može biti potpuno različita u dvoje ljudi. Ako pogledate pacijenta, možete imati cikluse liječenja s minimalnom toksičnošću, a zatim jedan ciklus s mizernom toksičnošću." Nešto se promijenilo u načinu na koji je ovaj pacijent metabolizirao kemoterapiju iz jednog ciklusa u drugi. Naše zastarjele doze ne hvataju tu promjenu, a pacijenti zbog toga pate”, kaže Douglas Rubinson, klinički onkolog na Dana-Farber institutu za rak i autor knjige Paper.

Jedan od načina rješavanja varijabilnosti u farmakokinetici kemoterapije je strategija koja se zove terapijsko praćenje lijeka, u kojoj pacijent daje uzorak krvi na kraju ciklusa liječenja. Nakon što se ovaj uzorak analizira na koncentraciju lijeka, doza se može prilagoditi ako je potrebno na početku sljedećeg ciklusa (obično dva tjedna kasnije za 5-fluorouracil). Pokazalo se da ovaj pristup daje bolje rezultate za pacijente, ali se obično ne koristi za kemoterapije kao što je 5-fluorouracil.

Istraživači s MIT-a željeli su razviti sličnu vrstu praćenja, ali na način koji je automatiziran i omogućuje personalizaciju lijekova u stvarnom vremenu, što bi moglo dovesti do boljih ishoda za pacijente. U njihovoj "zatvorenoj petlji", koncentracije lijeka mogu se kontinuirano pratiti, a te se informacije koriste za automatsku prilagodbu brzine infuzije lijeka za kemoterapiju i održavanje doze unutar ciljanog raspona. Takav sustav zatvorenog kruga omogućuje personalizaciju doziranja lijeka na način koji uzima u obzir promjene cirkadijalnog ritma u koncentracijama enzima koji metaboliziraju lijek, kao i sve promjene u farmakokinetici pacijenta od posljednjeg liječenja, kao što su: B. Toksičnost uzrokovana kemoterapijom utječe na organe koji metaboliziraju lijekove.

Novi sustav koji su razvili, nazvan CLAUDIA (Closed-Loop Automated Drug Infusion RegulAtor), koristi komercijalno dostupnu opremu za svaki korak. Uzorci krvi uzimaju se svakih pet minuta i brzo pripremaju za analizu. Mjeri se koncentracija 5-fluorouracila u krvi i uspoređuje s ciljnim rasponom. Razlika između ciljne koncentracije i izmjerene koncentracije unosi se u kontrolni algoritam, koji zatim prema potrebi prilagođava brzinu infuzije kako bi se doza zadržala unutar raspona koncentracija između kojih je lijek učinkovit i netoksičan.

"Razvili smo sustav koji vam omogućuje stalno mjerenje koncentracije lijeka i prilagođavanje brzine infuzije u skladu s tim kako bi koncentracija lijeka bila unutar terapijskog okvira", kaže DeRidder.

Brzo podešavanje

U pokusima na životinjama istraživači su otkrili da su s CLAUDIA-om uspjeli zadržati količinu lijeka koja cirkulira tijelom unutar ciljanog raspona u oko 45 posto slučajeva. U životinja koje su primale kemoterapiju bez CLAUDIJE, razine lijeka ostale su u ciljnom rasponu u prosjeku samo 13 posto vremena. U ovoj studiji istraživači nisu testirali učinkovitost koncentracija lijeka, ali se vjeruje da održavanje koncentracije unutar ciljnog prozora rezultira boljim rezultatima i nižom toksičnošću.

CLAUDIA je uspjela zadržati dozu 5-fluorouracila unutar ciljanog raspona čak i kada su istraživači davali lijek koji inhibira enzim DPD. U životinja koje su primale ovaj inhibitor bez kontinuiranog praćenja i prilagođavanja, razine 5-fluorouracila porasle su osam puta.

Za ovu demonstraciju, istraživači su svaki korak procesa izveli ručno koristeći komercijalno dostupnu opremu. Međutim, sada planiraju automatizirati svaki korak tako da se praćenje i prilagodba doze mogu odvijati bez ljudske intervencije.

Kako bi izmjerili koncentracije lijekova, istraživači su koristili tekućinsku kromatografiju visoke učinkovitosti i spektroskopiju mase (HPLC-MS), tehniku ​​koja se može prilagoditi za otkrivanje gotovo svih vrsta lijekova.

“Vidimo budućnost u kojoj možemo koristiti CLAUDIA za bilo koji lijek koji ima ispravna farmakokinetička svojstva i koji se može otkriti s HPLC-MS, omogućujući personalizaciju doziranja za mnoge različite lijekove,” kaže DeRidder.

Istraživanje je financirano od strane Nacionalne znanstvene zaklade Graduate Research Fellowship Program, MathWorks Fellowship, MIT-ova Karl van Quaste Profesura za razvoj karijere, MIT-ov Odjel za strojarstvo i Bridge Project, partnerstvo između Koch Instituta za integrativno istraživanje raka na MIT-u i Dana-Farber/Harvard Cancer Center.

Ostali autori članka su Kyle A. Hare, Aaron Lopes, Josh Jenkins, Nina Fitzgerald, Emmeline MacPherson, Niora Fabian, Josh Morimoto, Jacqueline N. Chu, Ameya R. Kirtane, Wiam Madani, Keiko Ishida, Johannes LP Kuosmanen i Naomi Zecharias, Christopher M. Colangelo, Hen-Wei Huang, Makaya Chilekwa, Nikhil B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M Wolpin, David Trumper, Troy Quast i Robert Langer.

Izvori: