Az új rendszer személyre szabja a kemoterápiás adagokat a rákos betegek számára

Az új rendszer személyre szabja a kemoterápiás adagokat a rákos betegek számára

Amikor a rákos betegek kemoterápián esnek át, a legtöbb gyógyszer adagját a páciens testfelülete alapján számítják ki. Ezt úgy becsülik meg, hogy a páciens magasságát és súlyát beleszámítják egy 1916-os egyenletbe, amelyet mindössze kilenc beteg adatai alapján fogalmaztak meg.

Ez az egyszerűsített adagolás nem vesz figyelembe más tényezőket, és azt eredményezheti, hogy a betegek túl sok vagy túl kevés gyógyszert kapnak. Ennek eredményeként egyes betegek valószínűleg elkerülhető toxicitást vagy nem megfelelő hasznot tapasztalnak a kapott kemoterápiából.

A kemoterápia adagolásának pontosítása érdekében az MIT mérnökei olyan alternatív megközelítést fejlesztettek ki, amely lehetővé teszi az adag személyre szabását az egyes betegek számára. Rendszerük méri, hogy mennyi gyógyszer van a páciens rendszerében, és ezeket a méréseket egy vezérlőbe táplálják, amely ennek megfelelően tudja beállítani az infúzió sebességét.

Ez a megközelítés segíthet kiegyensúlyozni a gyógyszerek farmakokinetikájában a testösszetétel, a genetikai felépítés, a gyógyszereket metabolizáló szervek kemoterápia által kiváltott toxicitása, a más gyógyszerekkel és a bevitt élelmiszerekkel való kölcsönhatások, valamint a kemoterápiás gyógyszerek lebontásáért felelős enzimek cirkadián ingadozása által okozott különbségeket.

Hiszünk abban, hogy felismerjük a gyógyszeranyagcserével kapcsolatos ismereteink terén elért előrelépéseket, és a személyre szabott adagolást elősegítő technológiai eszközöket felhasználva számos gyógyszer biztonságát és hatékonyságát javítani fogja.”

Giovanni Traverso, az MIT gépészmérnöki docense, a Brigham and Women's Hospital gasztroenterológusa és a tanulmány vezető szerzője

Louis DeRidder, MIT végzett, a folyóiratban ma megjelenő cikk vezető szerzőjeMed.

Folyamatos megfigyelés

Ebben a tanulmányban a kutatók az 5-fluorouracil nevű gyógyszerre összpontosítottak, amelyet többek között a vastagbélrák kezelésére használnak. A gyógyszert jellemzően 46 órán keresztül adják be, és az adagot a páciens magasságán és testsúlyán alapuló képlet segítségével határozzák meg, amely a becsült testfelületet adja meg.

Ez a megközelítés azonban nem veszi figyelembe a testösszetétel különbségeit, amelyek befolyásolhatják a gyógyszer szervezetben való terjedését, vagy a genetikai változatokat, amelyek befolyásolják a metabolizmusát. Ezek a különbségek káros mellékhatásokhoz vezethetnek, ha túl sok a gyógyszer. Ha nincs elegendő gyógyszer a forgalomban, előfordulhat, hogy a daganat nem pusztul el a várt módon.

"Az azonos testfelülettel rendelkező emberek nagyon eltérő magasságúak és súlyúak, nagyon eltérő izomtömegük vagy genetikájuk lehet, de mindaddig, amíg az egyenletben szereplő magasság és súly összege ugyanazt a testfelületet adja, az adagjuk azonos." – mondja DeRidder, a Harvard-MIT Egészségtudományi és Technológiai Program orvosmérnöki és orvosi fizika doktorandusza.

Egy másik tényező, amely bármikor megváltoztathatja a gyógyszer mennyiségét a véráramban, a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) nevű enzim cirkadián fluktuációja, amely lebontja az 5-fluorouracilt. A DPD expresszióját a szervezetben sok más enzimhez hasonlóan a cirkadián ritmus szabályozza. Így az 5-FU DPD általi lebomlása nem állandó, hanem a napszaktól függően változik. Ezek a cirkadián ritmusok az 5-fluorouracil mennyiségének tízszeres ingadozását eredményezhetik a páciens véráramában az infúzió során.

"A kemoterápiás dózis kiszámításához felhasználva a testfelületet, tudjuk, hogy az 5-fluorouracil kemoterápia toxicitása teljesen eltérő lehet két embernél. Ha egy betegre nézünk, akkor minimális toxicitású kezelési ciklusokat végezhet, majd egy ciklust nyomorúságos toxicitással." Valami megváltozott abban, ahogy ez a páciens a kemoterápiát egyik ciklusról a másikra metabolizálta. Elavult adagolásunk nem érzékeli ezt a változást, és a betegek szenvednek emiatt” – mondja Douglas Rubinson, a Dana-Farber Cancer Institute klinikai onkológusa és a Paper című könyv szerzője.

A kemoterápia farmakokinetikájának változékonyságának kezelésének egyik módja a terápiás gyógyszermonitorozásnak nevezett stratégia, amelynek során a beteg a kezelési ciklus végén vérmintát ad. A minta gyógyszerkoncentrációjának elemzése után az adagolás szükség esetén módosítható a következő ciklus elején (5-fluorouracil esetében általában két héttel később). Kimutatták, hogy ez a megközelítés jobb eredményeket hoz a betegek számára, de általában nem alkalmazzák olyan kemoterápiákban, mint az 5-fluorouracil.

Az MIT kutatói hasonló típusú monitorozást akartak kifejleszteni, de olyan módon, amely automatizált, és lehetővé teszi a gyógyszerek valós idejű személyre szabását, ami jobb eredményekhez vezethet a betegek számára. „Zárt körükben” a gyógyszerkoncentráció folyamatosan nyomon követhető, és ez az információ a kemoterápiás gyógyszer infúziós sebességének automatikus beállítására és a dózis céltartományon belül tartására szolgál. Egy ilyen zárt rendszerű rendszer lehetővé teszi a gyógyszeradagolás személyre szabását oly módon, hogy figyelembe veszi a gyógyszer-metabolizáló enzimek koncentrációjának cirkadián ritmusbeli változásait, valamint a páciens farmakokinetikájában az utolsó kezelés óta bekövetkezett változásokat, például: B. A kemoterápia által okozott toxicitás hatással van a gyógyszereket metabolizáló szervekre.

Az általuk kifejlesztett új rendszer, a CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion Regulator) minden lépéshez kereskedelmi forgalomban kapható berendezéseket használ. Öt percenként vérmintát vesznek, és gyorsan előkészítik az elemzéshez. Megmérik az 5-fluorouracil koncentrációját a vérben, és összehasonlítják a céltartománnyal. A célkoncentráció és a mért koncentráció közötti különbség egy vezérlő algoritmusba kerül, amely azután szükség szerint beállítja az infúzió sebességét, hogy a dózis azon a koncentráció-tartományon belül maradjon, amely között a gyógyszer hatásos és nem toxikus.

„Olyan rendszert fejlesztettünk ki, amely lehetővé teszi a gyógyszer koncentrációjának folyamatos mérését és az infúzió sebességének ennek megfelelő beállítását, hogy a gyógyszerkoncentráció a terápiás ablakon belül maradjon” – mondja DeRidder.

Gyors beállítás

Állatkísérletek során a kutatók azt találták, hogy a CLAUDIA-val az esetek körülbelül 45 százalékában tudták a szervezetben keringő gyógyszer mennyiségét a céltartományon belül tartani. Azokban az állatokban, amelyek CLAUDIA nélkül kaptak kemoterápiát, a gyógyszerszintek átlagosan csak az esetek 13 százalékában maradtak a céltartományban. Ebben a vizsgálatban a kutatók nem tesztelték a gyógyszerkoncentrációk hatékonyságát, de a koncentrációnak a célablakon belüli tartása jobb eredményeket és alacsonyabb toxicitást eredményez.

A CLAUDIA még akkor is a céltartományon belül tudta tartani az 5-fluorouracil adagját, amikor a kutatók olyan gyógyszert adtak be, amely gátolja a DPD enzimet. Azokban az állatokban, amelyek folyamatos monitorozás és beállítás nélkül kapták ezt az inhibitort, az 5-fluorouracil szintje nyolcszorosára emelkedett.

Ehhez a demonstrációhoz a kutatók a folyamat minden egyes lépését manuálisan hajtották végre a kereskedelemben kapható berendezésekkel. Most azonban azt tervezik, hogy minden lépést automatizálnak, hogy a monitorozás és a dózismódosítás emberi beavatkozás nélkül megtörténhessen.

A gyógyszerkoncentráció mérésére a kutatók nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás tömegspektroszkópiát (HPLC-MS) alkalmaztak, egy olyan technikát, amely szinte minden gyógyszertípus kimutatására adaptálható.

„Jövőt látunk, ahol a CLAUDIA-t minden olyan gyógyszerhez használhatjuk, amely megfelelő farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik, és HPLC-MS-sel kimutatható, lehetővé téve az adagolás személyre szabását számos különböző gyógyszer esetében” – mondja DeRidder.

A kutatást a National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program, a MathWorks Fellowship, a MIT Karl van Quaste karrierfejlesztési professzora, az MIT Gépészmérnöki Tanszéke és a Bridge Project finanszírozta, amely az MIT Koch Institute for Integrative Cancer Research és a Dana-Farber/Harvard Cancer Center partnersége.

A cikk további szerzői: Kyle A. Hare, Aaron Lopes, Josh Jenkins, Nina Fitzgerald, Emmeline MacPherson, Niora Fabian, Josh Morimoto, Jacqueline N. Chu, Ameya R. Kirtane, Wiam Madani, Keiko Hen Ishida, Johannes LP Kuosmanen és Naomi Zecharias, Maki Welangya, Christopher Chilekwa, Nikhil B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M Wolpin, David Trumper, Troy Quast és Robert Langer.

Források: