Nieuw systeem personaliseert chemotherapiedoses voor kankerpatiënten

Nieuw systeem personaliseert chemotherapiedoses voor kankerpatiënten

Wanneer kankerpatiënten chemotherapie ondergaan, wordt de dosis van de meeste medicijnen berekend op basis van het lichaamsoppervlak van de patiënt. Dit wordt geschat door de lengte en het gewicht van de patiënt in te vullen in een vergelijking uit 1916, geformuleerd op basis van gegevens van slechts negen patiënten.

Deze vereenvoudigde dosering houdt geen rekening met andere factoren en kan ertoe leiden dat patiënten te veel of te weinig van een medicijn krijgen. Als gevolg hiervan zullen sommige patiënten waarschijnlijk vermijdbare toxiciteiten ervaren of onvoldoende baat hebben bij de chemotherapie die zij krijgen.

Om de dosering van chemotherapie nauwkeuriger te maken, hebben MIT-ingenieurs een alternatieve aanpak ontwikkeld waarmee de dosis voor elke patiënt kan worden aangepast. Hun systeem meet hoeveel medicijn er in het systeem van de patiënt zit, en deze metingen worden ingevoerd in een controller die de infusiesnelheid dienovereenkomstig kan aanpassen.

Deze aanpak zou kunnen helpen bij het balanceren van verschillen in de farmacokinetiek van geneesmiddelen, veroorzaakt door de lichaamssamenstelling, genetische samenstelling, door chemotherapie geïnduceerde toxiciteit van de organen die de medicijnen metaboliseren, interacties met andere medicijnen en ingenomen voedsel, en circadiane fluctuaties in de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het afbreken van chemotherapiemedicijnen, zeggen de onderzoekers.

Wij geloven dat het erkennen van de vooruitgang in ons begrip van het medicijnmetabolisme en het benutten van technologische hulpmiddelen om gepersonaliseerde dosering te vergemakkelijken de veiligheid en werkzaamheid van veel medicijnen zal verbeteren.”

Giovanni Traverso, universitair hoofddocent werktuigbouwkunde aan het MIT, gastro-enteroloog bij Brigham and Women's Hospital en senior auteur van het onderzoek

Louis DeRidder, afgestudeerd aan MIT, is de hoofdauteur van het artikel dat vandaag in het tijdschrift verschijntMed.

Continue monitoring

In deze studie concentreerden onderzoekers zich op een medicijn genaamd 5-fluorouracil, dat onder meer wordt gebruikt om darmkanker te behandelen. Het medicijn wordt doorgaans gedurende een periode van 46 uur toegediend en de dosering wordt bepaald met behulp van een formule op basis van de lengte en het gewicht van de patiënt, die een geschat lichaamsoppervlak oplevert.

Deze aanpak houdt echter geen rekening met verschillen in de lichaamssamenstelling die van invloed kunnen zijn op de manier waarop het medicijn zich door het lichaam verspreidt, of met genetische variaties die van invloed zijn op de manier waarop het wordt gemetaboliseerd. Deze verschillen kunnen bij teveel medicatie tot schadelijke bijwerkingen leiden. Als er niet genoeg geneesmiddel in omloop is, wordt de tumor mogelijk niet zoals verwacht gedood.

“Mensen met hetzelfde lichaamsoppervlak kunnen heel verschillende lengtes en gewichten hebben, kunnen heel verschillende spiermassa’s of genetica hebben, maar zolang de lengte en het gewicht die in die vergelijking passen opgeteld hetzelfde lichaamsoppervlak vormen, is hun dosis identiek.” zegt DeRidder, een doctoraalstudent in medische technologie en medische natuurkunde aan het Harvard-MIT Health Sciences and Technology Program.

Een andere factor die op een bepaald moment de hoeveelheid geneesmiddel in de bloedbaan kan veranderen, zijn circadiane fluctuaties in een enzym genaamd dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), dat 5-fluorouracil afbreekt. De expressie van DPD wordt, net als veel andere enzymen in het lichaam, gereguleerd door een circadiaans ritme. De afbraak van 5-FU door DPD is dus niet constant, maar verandert afhankelijk van het tijdstip van de dag. Deze circadiane ritmes kunnen resulteren in tienvoudige fluctuaties in de hoeveelheid 5-fluorouracil in de bloedbaan van een patiënt tijdens het verloop van een infusie.

"Door het lichaamsoppervlak te gebruiken om de dosis chemotherapie te berekenen, weten we dat de toxiciteit van 5-fluorouracil-chemotherapie bij twee mensen totaal verschillend kan zijn. Als je naar een patiënt kijkt, kun je behandelingscycli hebben met minimale toxiciteit en dan één cyclus met miserabele toxiciteit." Er veranderde iets in de manier waarop deze patiënt chemotherapie van de ene cyclus naar de volgende metaboliseerde. Onze verouderde dosering houdt deze verandering niet bij, en patiënten lijden eronder”, zegt Douglas Rubinson, klinisch oncoloog bij het Dana-Farber Cancer Institute en auteur van het boek Paper.

Eén manier om de variabiliteit in de farmacokinetiek van chemotherapie aan te pakken is een strategie die therapeutische medicijnmonitoring wordt genoemd, waarbij de patiënt aan het einde van een behandelingscyclus een bloedmonster aflevert. Nadat dit monster is geanalyseerd op de geneesmiddelconcentratie, kan de dosering indien nodig worden aangepast aan het begin van de volgende cyclus (meestal twee weken later voor 5-fluorouracil). Het is aangetoond dat deze aanpak betere resultaten voor patiënten oplevert, maar wordt niet vaak gebruikt voor chemotherapieën zoals 5-fluorouracil.

De MIT-onderzoekers wilden een soortgelijk type monitoring ontwikkelen, maar dan op een manier die geautomatiseerd is en realtime personalisatie van medicijnen mogelijk maakt, wat tot betere resultaten voor patiënten zou kunnen leiden. In hun ‘gesloten lus’ kunnen de medicijnconcentraties continu worden gecontroleerd, en deze informatie wordt gebruikt om de infusiesnelheid van de chemotherapiemedicijnen automatisch aan te passen en de dosis binnen het doelbereik te houden. Een dergelijk gesloten circuitsysteem maakt personalisatie van de medicijndosering mogelijk op een manier die rekening houdt met veranderingen in het circadiane ritme in de concentraties van medicijnmetaboliserende enzymen, evenals met eventuele veranderingen in de farmacokinetiek van de patiënt sinds de laatste behandeling, zoals: B. Toxiciteit veroorzaakt door chemotherapie beïnvloedt de organen die de medicijnen metaboliseren.

Het nieuwe systeem dat ze ontwikkelden, genaamd CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor), maakt voor elke stap gebruik van in de handel verkrijgbare apparatuur. Elke vijf minuten worden er bloedmonsters genomen en snel klaargemaakt voor analyse. De concentratie 5-fluorouracil in het bloed wordt gemeten en vergeleken met het streefbereik. Het verschil tussen de doelconcentratie en de gemeten concentratie wordt ingevoerd in een controlealgoritme, dat vervolgens de infusiesnelheid indien nodig aanpast om de dosis binnen het concentratiebereik te houden waartussen het medicijn effectief en niet-toxisch is.

“We hebben een systeem ontwikkeld waarmee je voortdurend de concentratie van het medicijn kunt meten en de infusiesnelheid dienovereenkomstig kunt aanpassen om de medicijnconcentratie binnen het therapeutische venster te houden”, zegt DeRidder.

Snelle aanpassing

In dierproeven ontdekten de onderzoekers dat ze met CLAUDIA in ongeveer 45 procent van de gevallen de hoeveelheid medicatie die in het lichaam circuleerde binnen het streefbereik konden houden. Bij dieren die chemotherapie kregen zonder CLAUDIA bleven de geneesmiddelniveaus gemiddeld slechts 13 procent van de tijd binnen het streefbereik. In deze studie hebben onderzoekers de effectiviteit van medicijnconcentraties niet getest, maar er wordt aangenomen dat het handhaven van de concentratie binnen het doelvenster resulteert in betere resultaten en lagere toxiciteit.

CLAUDIA slaagde erin de dosis 5-fluorouracil binnen het streefbereik te houden, zelfs wanneer onderzoekers een medicijn toedienden dat het DPD-enzym remt. Bij dieren die deze remmer kregen zonder continue monitoring en aanpassing, stegen de 5-fluorouracil-spiegels achtvoudig.

Voor deze demonstratie voerden de onderzoekers elke stap van het proces handmatig uit met behulp van in de handel verkrijgbare apparatuur. Ze zijn nu echter van plan elke stap te automatiseren, zodat monitoring en dosisaanpassing zonder menselijke tussenkomst kunnen plaatsvinden.

Om de concentraties van medicijnen te meten, gebruikten de onderzoekers krachtige vloeistofchromatografie-massaspectroscopie (HPLC-MS), een techniek die kon worden aangepast om bijna alle soorten medicijnen te detecteren.

“We zien een toekomst waarin we CLAUDIA kunnen gebruiken voor elk medicijn dat de juiste farmacokinetische eigenschappen heeft en detecteerbaar is met HPLC-MS, waardoor personalisatie van de dosering voor veel verschillende medicijnen mogelijk wordt”, zegt DeRidder.

Het onderzoek werd gefinancierd door het National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program, een MathWorks Fellowship, MIT's Karl van Quaste Career Development Professorship, MIT's Department of Mechanical Engineering en het Bridge Project, een partnerschap tussen het Koch Institute for Integrative Cancer Research aan het MIT en het Dana-Farber/Harvard Cancer Center.

Andere auteurs van het artikel zijn onder meer Kyle A. Hare, Aaron Lopes, Josh Jenkins, Nina Fitzgerald, Emmeline MacPherson, Niora Fabian, Josh Morimoto, Jacqueline N. Chu, Ameya R. Kirtane, Wiam Madani, Keiko Ishida, Johannes LP Kuosmanen en Naomi Zecharias, Christopher M. Colangelo, Hen-Wei Huang, Makaya Chilekwa, Nikhil B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M Wolpin, David Trumper, Troy Quast en Robert Langer.

Bronnen: