Novo sistema personaliza doses de quimioterapia para pacientes com câncer

Novo sistema personaliza doses de quimioterapia para pacientes com câncer

Quando pacientes com câncer são submetidos à quimioterapia, a dose da maioria dos medicamentos é calculada com base na área de superfície corporal do paciente. Isto é estimado inserindo a altura e o peso do paciente em uma equação de 1916 formulada usando dados de apenas nove pacientes.

Esta dosagem simplificada não leva em consideração outros fatores e pode resultar em pacientes recebendo muito ou pouco medicamento. Como resultado, é provável que alguns pacientes experimentem toxicidades evitáveis ​​ou benefícios inadequados da quimioterapia que recebem.

Para tornar a dosagem da quimioterapia mais precisa, os engenheiros do MIT desenvolveram uma abordagem alternativa que permite que a dose seja adaptada a cada paciente. Seu sistema mede a quantidade de medicamento existente no sistema do paciente, e essas medições são inseridas em um controlador que pode ajustar a taxa de infusão de acordo.

Esta abordagem poderia ajudar a equilibrar as diferenças na farmacocinética dos medicamentos causadas pela composição corporal, composição genética, toxicidade dos órgãos que metabolizam os medicamentos induzida pela quimioterapia, interações com outros medicamentos e alimentos ingeridos e flutuações circadianas nas enzimas responsáveis ​​pela degradação dos medicamentos quimioterápicos, dizem os investigadores.

Acreditamos que reconhecer os avanços na nossa compreensão do metabolismo dos medicamentos e aproveitar as ferramentas tecnológicas para facilitar a dosagem personalizada melhorará a segurança e a eficácia de muitos medicamentos.”

Giovanni Traverso, professor associado de engenharia mecânica do MIT, gastroenterologista do Brigham and Women's Hospital e autor sênior do estudo

Louis DeRidder, formado pelo MIT, é o principal autor do artigo que aparece hoje na revistaMédio.

Monitoramento contínuo

Neste estudo, os pesquisadores se concentraram em um medicamento chamado 5-fluorouracil, usado para tratar o câncer de cólon, entre outras coisas. O medicamento é normalmente infundido durante um período de 46 horas e a dosagem é determinada usando uma fórmula baseada na altura e peso do paciente que fornece uma área de superfície corporal estimada.

No entanto, esta abordagem não leva em consideração diferenças na composição corporal que podem afetar a forma como a droga se espalha pelo corpo ou variações genéticas que afetam a forma como ela é metabolizada. Essas diferenças podem levar a efeitos colaterais prejudiciais se houver muita medicação. Se não houver medicamento suficiente em circulação, o tumor pode não ser eliminado conforme o esperado.

“Pessoas com a mesma área de superfície corporal podem ter alturas e pesos muito diferentes, podem ter massas musculares ou genética muito diferentes, mas desde que a altura e o peso que entram nessa equação resultem na mesma área de superfície corporal, a sua dose é idêntica.” diz DeRidder, estudante de doutorado em engenharia médica e física médica no Programa de Ciências e Tecnologia da Saúde Harvard-MIT.

Outro fator que pode alterar a quantidade do medicamento na corrente sanguínea a qualquer momento são as flutuações circadianas em uma enzima chamada dihidropirimidina desidrogenase (DPD), que decompõe o 5-fluorouracil. A expressão da DPD, como muitas outras enzimas no corpo, é regulada por um ritmo circadiano. Assim, a degradação do 5-FU pelo DPD não é constante, mas muda dependendo da hora do dia. Esses ritmos circadianos podem resultar em flutuações dez vezes maiores na quantidade de 5-fluorouracil na corrente sanguínea de um paciente durante uma infusão.

"Usando a área de superfície corporal para calcular uma dose de quimioterapia, sabemos que a toxicidade da quimioterapia com 5-fluorouracil pode ser completamente diferente em duas pessoas. Se você olhar para um paciente, poderá ter ciclos de tratamento com toxicidade mínima e depois um ciclo com toxicidade miserável." Algo mudou na forma como esta paciente metabolizou a quimioterapia de um ciclo para o outro. Nossa dosagem desatualizada não capta essa mudança e os pacientes sofrem com isso”, diz Douglas Rubinson, oncologista clínico do Dana-Farber Cancer Institute e autor do livro Paper.

Uma forma de abordar a variabilidade na farmacocinética da quimioterapia é uma estratégia chamada monitorização terapêutica de medicamentos, na qual o paciente fornece uma amostra de sangue no final de um ciclo de tratamento. Depois que esta amostra for analisada quanto à concentração do medicamento, a dosagem pode ser ajustada, se necessário, no início do próximo ciclo (geralmente duas semanas depois para o 5-fluorouracil). Esta abordagem demonstrou produzir melhores resultados para os pacientes, mas não é comumente usada para quimioterapias como o 5-fluorouracil.

Os pesquisadores do MIT queriam desenvolver um tipo de monitoramento semelhante, mas de forma automatizada e que permitisse a personalização dos medicamentos em tempo real, o que poderia levar a melhores resultados para os pacientes. Em seu “circuito fechado”, as concentrações dos medicamentos podem ser monitoradas continuamente, e essas informações são usadas para ajustar automaticamente a taxa de infusão do medicamento quimioterápico e manter a dose dentro da faixa alvo. Tal sistema de circuito fechado permite a personalização da dosagem dos medicamentos de uma maneira que leva em consideração as alterações do ritmo circadiano nas concentrações das enzimas metabolizadoras dos medicamentos, bem como quaisquer alterações na farmacocinética do paciente desde o último tratamento, tais como: B. A toxicidade causada pela quimioterapia afeta os órgãos que metabolizam os medicamentos.

O novo sistema que desenvolveram, denominado CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor), utiliza equipamentos disponíveis comercialmente para cada etapa. Amostras de sangue são coletadas a cada cinco minutos e rapidamente preparadas para análise. A concentração de 5-fluorouracil no sangue é medida e comparada com o intervalo alvo. A diferença entre a concentração alvo e a concentração medida é inserida em um algoritmo de controle, que então ajusta a taxa de infusão conforme necessário para manter a dose dentro da faixa de concentração entre a qual o medicamento é eficaz e não tóxico.

“Desenvolvemos um sistema que permite medir constantemente a concentração do medicamento e ajustar a taxa de infusão de acordo para manter a concentração do medicamento dentro da janela terapêutica”, diz DeRidder.

Ajuste rápido

Em experiências com animais, os investigadores descobriram que com CLAUDIA foram capazes de manter a quantidade de medicamento que circula no corpo dentro do intervalo alvo em cerca de 45 por cento dos casos. Em animais que receberam quimioterapia sem CLAUDIA, os níveis do medicamento permaneceram na faixa alvo, em média, apenas 13% das vezes. Neste estudo, os pesquisadores não testaram a eficácia das concentrações do medicamento, mas acredita-se que manter a concentração dentro da janela alvo resulta em melhores resultados e menor toxicidade.

CLAUDIA conseguiu manter a dose de 5-fluorouracil dentro da faixa alvo, mesmo quando os pesquisadores administraram um medicamento que inibe a enzima DPD. Nos animais que receberam este inibidor sem monitoramento e ajuste contínuos, os níveis de 5-fluorouracil aumentaram oito vezes.

Para esta demonstração, os pesquisadores realizaram cada etapa do processo manualmente, utilizando equipamentos disponíveis no mercado. No entanto, planeiam agora automatizar cada passo para que a monitorização e o ajuste da dose possam ocorrer sem intervenção humana.

Para medir as concentrações de medicamentos, os pesquisadores usaram cromatografia líquida de alta eficiência e espectroscopia de massa (HPLC-MS), uma técnica que pode ser adaptada para detectar quase todos os tipos de medicamentos.

“Vemos um futuro onde poderemos usar CLAUDIA para qualquer medicamento que tenha as propriedades farmacocinéticas corretas e seja detectável com HPLC-MS, permitindo a personalização da dosagem para muitos medicamentos diferentes”, diz DeRidder.

A pesquisa foi financiada pelo Programa de Bolsas de Pós-Graduação em Pesquisa da National Science Foundation, uma bolsa MathWorks, a cátedra de desenvolvimento de carreira Karl van Quaste do MIT, o Departamento de Engenharia Mecânica do MIT e o Bridge Project, uma parceria entre o Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer no MIT e o Dana-Farber/Harvard Cancer Center.

Outros autores do artigo incluem Kyle A. Hare, Aaron Lopes, Josh Jenkins, Nina Fitzgerald, Emmeline MacPherson, Niora Fabian, Josh Morimoto, Jacqueline N. Chu, Ameya R. Kirtane, Wiam Madani, Keiko Ishida, Johannes LP Kuosmanen e Naomi Zecharias, Christopher M. Colangelo, Hen-Wei Huang, Makaya Chilekwa, Nikhil B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M Wolpin, David Trumper, Troy Quast e Robert Langer.

Fontes: