Noul sistem personalizează dozele de chimioterapie pentru pacienții cu cancer

Noul sistem personalizează dozele de chimioterapie pentru pacienții cu cancer

Când pacienții cu cancer sunt supuși chimioterapiei, doza majorității medicamentelor este calculată pe baza suprafeței corporale a pacientului. Acest lucru este estimat prin conectarea înălțimii și greutății pacientului într-o ecuație din 1916 formulată folosind date de la doar nouă pacienți.

Această doză simplificată nu ia în considerare alți factori și poate duce la pacienții să primească fie prea mult, fie prea puțin medicament. Ca urmare, unii pacienți sunt susceptibili de a experimenta toxicități evitabile sau beneficii inadecvate de pe urma chimioterapiei pe care o primesc.

Pentru a face dozarea chimioterapiei mai precisă, inginerii MIT au dezvoltat o abordare alternativă care permite ca doza să fie adaptată fiecărui pacient. Sistemul lor măsoară cât de mult medicament este în sistemul pacientului, iar aceste măsurători sunt introduse într-un controler care poate ajusta rata de perfuzie în consecință.

Această abordare ar putea ajuta la echilibrarea diferențelor în farmacocinetica medicamentelor cauzate de compoziția corpului, structura genetică, toxicitatea indusă de chimioterapie a organelor care metabolizează medicamentele, interacțiunile cu alte medicamente și alimente consumate și fluctuațiile circadiene ale enzimelor responsabile de descompunerea medicamentelor pentru chimioterapie, spun cercetătorii.

Credem că recunoașterea progreselor în înțelegerea noastră a metabolismului medicamentelor și utilizarea instrumentelor tehnologice pentru a facilita dozarea personalizată va îmbunătăți siguranța și eficacitatea multor medicamente.”

Giovanni Traverso, profesor asociat de inginerie mecanică la MIT, gastroenterolog la Brigham and Women's Hospital și autor principal al studiului

Louis DeRidder, absolvent al MIT, este autorul principal al articolului care apare astăzi în jurnalMed.

Monitorizare continuă

În acest studiu, cercetătorii s-au concentrat pe un medicament numit 5-fluorouracil, care este folosit, printre altele, pentru a trata cancerul de colon. Medicamentul este de obicei perfuzat pe o perioadă de 46 de ore, iar doza este determinată folosind o formulă bazată pe înălțimea și greutatea pacientului, care oferă o suprafață corporală estimată.

Cu toate acestea, această abordare nu ia în considerare diferențele de compoziție corporală care pot afecta modul în care medicamentul se răspândește prin organism sau variațiile genetice care afectează modul în care este metabolizat. Aceste diferențe pot duce la efecte secundare dăunătoare dacă există prea multe medicamente. Dacă nu există suficient medicament în circulație, este posibil ca tumora să nu fie ucisă așa cum era de așteptat.

„Oamenii cu aceeași suprafață corporală ar putea avea înălțimi și greutăți foarte diferite, ar putea avea mase musculare sau genetice foarte diferite, dar atâta timp cât înălțimea și greutatea care intră în acea ecuație se adună la aceeași suprafață corporală, doza lor este identică.” spune DeRidder, doctorand in inginerie medicala si fizica medicala in cadrul programului de stiinte si tehnologie a sanatatii Harvard-MIT.

Un alt factor care poate modifica cantitatea de medicament din fluxul sanguin la un moment dat este fluctuațiile circadiene ale unei enzime numite dihidropirimidin dehidrogenază (DPD), care descompune 5-fluorouracilul. Expresia DPD, ca multe alte enzime din organism, este reglată de un ritm circadian. Astfel, degradarea 5-FU de către DPD nu este constantă, ci se modifică în funcție de momentul zilei. Aceste ritmuri circadiene pot duce la fluctuații de zece ori ale cantității de 5-fluorouracil din fluxul sanguin al pacientului pe parcursul unei perfuzii.

„Folosind suprafața corporală pentru a calcula o doză de chimioterapie, știm că toxicitatea chimioterapiei cu 5-fluorouracil poate fi complet diferită la două persoane. Dacă te uiți la un pacient, poți avea cicluri de tratament cu toxicitate minimă și apoi un ciclu cu toxicitate mizerabilă”. Ceva s-a schimbat în modul în care acest pacient a metabolizat chimioterapia de la un ciclu la altul. Doza noastră învechită nu surprinde această schimbare, iar pacienții suferă ca urmare”, spune Douglas Rubinson, medic oncolog clinician la Dana-Farber Cancer Institute și autorul cărții Paper.

O modalitate de a aborda variabilitatea farmacocineticii chimioterapiei este o strategie numită monitorizare terapeutică a medicamentelor, în care pacientul furnizează o probă de sânge la sfârșitul unui ciclu de tratament. După ce această probă este analizată pentru concentrația medicamentului, doza poate fi ajustată, dacă este necesar, la începutul următorului ciclu (de obicei, două săptămâni mai târziu pentru 5-fluorouracil). S-a demonstrat că această abordare produce rezultate mai bune pentru pacienți, dar nu este utilizată în mod obișnuit pentru chimioterapii, cum ar fi 5-fluorouracil.

Cercetătorii MIT au vrut să dezvolte un tip similar de monitorizare, dar într-un mod care este automatizat și permite personalizarea în timp real a medicamentelor, ceea ce ar putea duce la rezultate mai bune pentru pacienți. În „bucla închisă” lor, concentrațiile medicamentului pot fi monitorizate în mod continuu, iar aceste informații sunt utilizate pentru a ajusta automat rata de perfuzie a medicamentelor pentru chimioterapie și pentru a menține doza în intervalul țintă. Un astfel de sistem cu circuit închis permite personalizarea dozării medicamentului într-o manieră care ține cont de modificările ritmului circadian în concentrațiile enzimelor de metabolizare a medicamentelor, precum și de orice modificări ale farmacocineticii pacientului de la ultimul tratament, cum ar fi: B. Toxicitatea cauzată de chimioterapie afectează organele care metabolizează medicamentele.

Noul sistem pe care l-au dezvoltat, numit CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulator), folosește echipamente disponibile în comerț pentru fiecare pas. Se prelevează probe de sânge la fiecare cinci minute și se prepară rapid pentru analiză. Concentrația de 5-fluorouracil din sânge este măsurată și comparată cu intervalul țintă. Diferența dintre concentrația țintă și concentrația măsurată este introdusă într-un algoritm de control, care apoi ajustează viteza de perfuzie după cum este necesar pentru a menține doza în intervalul de concentrație între care medicamentul este eficient și non-toxic.

„Am dezvoltat un sistem care vă permite să măsurați în mod constant concentrația medicamentului și să ajustați viteza de perfuzie în consecință pentru a menține concentrația medicamentului în fereastra terapeutică”, spune DeRidder.

Ajustare rapidă

În experimentele pe animale, cercetătorii au descoperit că cu CLAUDIA au reușit să mențină cantitatea de medicamente care circulă în organism în intervalul țintă în aproximativ 45 la sută din cazuri. La animalele care au primit chimioterapie fără CLAUDIA, nivelurile de medicamente au rămas în intervalul țintă, în medie, doar 13 la sută din timp. În acest studiu, cercetătorii nu au testat eficacitatea concentrațiilor de droguri, dar se crede că menținerea concentrației în fereastra țintă duce la rezultate mai bune și o toxicitate mai scăzută.

CLAUDIA a reușit să mențină doza de 5-fluorouracil în intervalul țintă, chiar și atunci când cercetătorii au administrat un medicament care inhibă enzima DPD. La animalele care au primit acest inhibitor fără monitorizare și ajustare continuă, nivelurile de 5-fluorouracil au crescut de opt ori.

Pentru această demonstrație, cercetătorii au efectuat manual fiecare pas al procesului folosind echipamente disponibile comercial. Cu toate acestea, acum intenționează să automatizeze fiecare pas, astfel încât monitorizarea și ajustarea dozei să poată avea loc fără intervenția umană.

Pentru a măsura concentrațiile de medicamente, cercetătorii au folosit cromatografie lichidă de înaltă performanță-spectroscopie de masă (HPLC-MS), o tehnică care ar putea fi adaptată pentru a detecta aproape toate tipurile de medicamente.

„Vedem un viitor în care putem folosi CLAUDIA pentru orice medicament care are proprietățile farmacocinetice potrivite și este detectabil cu HPLC-MS, permițând personalizarea dozării pentru multe medicamente diferite”, spune DeRidder.

Cercetarea a fost finanțată de National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program, o bursă MathWorks, MIT Karl van Quaste Career Development Professorship, Departamentul MIT de Inginerie Mecanică și Bridge Project, un parteneriat între Institutul Koch pentru Cercetare Integrativă a Cancerului de la MIT și Dana-Farber/Harvard Cancer Center.

Alți autori ai articolului includ Kyle A. Hare, Aaron Lopes, Josh Jenkins, Nina Fitzgerald, Emmeline MacPherson, Niora Fabian, Josh Morimoto, Jacqueline N. Chu, Ameya R. Kirtane, Wiam Madani, Keiko Ishida, Johannes LP Kuosmanen și Naomi Zecharias, Christopher M. Huikwaang Chile, Nikkaya B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M Wolpin, David Trumper, Troy Quast și Robert Langer.

Surse: