Nytt system anpassar kemoterapidoser för cancerpatienter

Nytt system anpassar kemoterapidoser för cancerpatienter

När cancerpatienter genomgår kemoterapi beräknas dosen av de flesta mediciner utifrån patientens kroppsyta. Detta uppskattas genom att koppla in patientens längd och vikt i en ekvation från 1916 formulerad med hjälp av data från bara nio patienter.

Denna förenklade dosering tar inte hänsyn till andra faktorer och kan leda till att patienter får antingen för mycket eller för lite av ett läkemedel. Som ett resultat kommer vissa patienter sannolikt att uppleva toxiciteter som kan undvikas eller otillräcklig nytta av kemoterapin de får.

För att göra kemoterapidoseringen mer exakt har MIT-ingenjörer utvecklat ett alternativt tillvägagångssätt som gör att dosen kan skräddarsys för varje patient. Deras system mäter hur mycket läkemedel som finns i patientens system, och dessa mätningar matas in i en kontrollenhet som kan justera infusionshastigheten därefter.

Detta tillvägagångssätt kan hjälpa till att balansera skillnader i läkemedels farmakokinetik orsakade av kroppssammansättning, genetisk makeup, kemoterapi-inducerad toxicitet av organen som metaboliserar läkemedlen, interaktioner med andra droger och livsmedel som tas, och dygnsrytmfluktuationer i enzymerna som är ansvariga för att bryta ner kemoterapiläkemedel, säger forskarna.

Vi tror att erkännande av framsteg i vår förståelse av läkemedelsmetabolism och utnyttjande av tekniska verktyg för att underlätta personlig dosering kommer att förbättra säkerheten och effektiviteten för många läkemedel."

Giovanni Traverso, docent i maskinteknik vid MIT, en gastroenterolog vid Brigham and Women's Hospital och senior författare till studien

Louis DeRidder, en MIT-examen, är huvudförfattare till artikeln som visas i tidskriften idagMed.

Kontinuerlig övervakning

I den här studien fokuserade forskarna på ett läkemedel som heter 5-fluorouracil, som bland annat används för att behandla tjocktarmscancer. Läkemedlet infunderas vanligtvis under en 46-timmarsperiod, och dosen bestäms med hjälp av en formel baserad på patientens längd och vikt som ger en uppskattad kroppsyta.

Detta tillvägagångssätt tar dock inte hänsyn till skillnader i kroppssammansättning som kan påverka hur läkemedlet sprids genom kroppen eller genetiska variationer som påverkar hur det metaboliseras. Dessa skillnader kan leda till skadliga biverkningar om det finns för mycket medicinering. Om det inte finns tillräckligt med läkemedel i omlopp kan det hända att tumören inte dödas som förväntat.

"Människor med samma kroppsyta kan ha väldigt olika höjder och vikter, kan ha väldigt olika muskelmassa eller genetik, men så länge höjden och vikten som ingår i den ekvationen summerar till samma kroppsyta är deras dos identisk." säger DeRidder, doktorand i medicinsk teknik och medicinsk fysik vid Harvard-MIT Health Sciences and Technology Program.

En annan faktor som kan förändra mängden läkemedel i blodomloppet vid varje given tidpunkt är dygnsfluktuationer i ett enzym som kallas dihydropyrimidindehydrogenas (DPD), som bryter ner 5-fluorouracil. Uttrycket av DPD, liksom många andra enzymer i kroppen, regleras av en dygnsrytm. Således är nedbrytningen av 5-FU av DPD inte konstant, utan förändras beroende på tid på dygnet. Dessa dygnsrytmer kan resultera i tiofaldiga fluktuationer i mängden 5-fluorouracil i en patients blodomlopp under loppet av en infusion.

"Genom att använda kroppsytan för att beräkna en kemoterapidos vet vi att toxiciteten för 5-fluorouracil-kemoterapi kan vara helt olika hos två personer. Om du tittar på en patient kan du ha behandlingscykler med minimal toxicitet och sedan en cykel med eländig toxicitet." Något förändrades i hur denna patient metaboliserade kemoterapi från en cykel till nästa. Vår föråldrade dosering fångar inte upp denna förändring, och patienterna lider som ett resultat, säger Douglas Rubinson, en klinisk onkolog vid Dana-Farber Cancer Institute och författare till boken Paper.

Ett sätt att ta itu med variationen i farmakokinetiken för kemoterapi är en strategi som kallas terapeutisk läkemedelsövervakning, där patienten ger ett blodprov i slutet av en behandlingscykel. Efter att detta prov har analyserats med avseende på läkemedelskoncentration, kan dosen justeras vid behov i början av nästa cykel (vanligtvis två veckor senare för 5-fluorouracil). Detta tillvägagångssätt har visat sig ge bättre resultat för patienter, men det används inte ofta för kemoterapier som 5-fluorouracil.

MIT-forskarna ville utveckla en liknande typ av övervakning, men på ett sätt som är automatiserat och möjliggör personalanpassning av mediciner i realtid, vilket kan leda till bättre resultat för patienterna. I deras "stängda loop" kan läkemedelskoncentrationer övervakas kontinuerligt, och denna information används för att automatiskt justera kemoterapiläkemedelsinfusionshastigheten och hålla dosen inom målintervallet. Ett sådant slutet kretssystem möjliggör personalisering av läkemedelsdoseringen på ett sätt som tar hänsyn till förändringar i dygnsrytmen i koncentrationerna av läkemedelsmetaboliserande enzymer samt eventuella förändringar i patientens farmakokinetik sedan deras senaste behandling, såsom: B. Toxicitet orsakad av kemoterapi påverkar de organ som metaboliserar läkemedlen.

Det nya systemet de utvecklade, kallat CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor), använder kommersiellt tillgänglig utrustning för varje steg. Blodprover tas var femte minut och förbereds snabbt för analys. Koncentrationen av 5-fluorouracil i blodet mäts och jämförs med målintervallet. Skillnaden mellan målkoncentrationen och den uppmätta koncentrationen matas in i en kontrollalgoritm, som sedan justerar infusionshastigheten efter behov för att hålla dosen inom det koncentrationsområde mellan vilket läkemedlet är effektivt och icke-toxiskt.

"Vi har utvecklat ett system som gör att du ständigt kan mäta koncentrationen av läkemedlet och justera infusionshastigheten därefter för att hålla läkemedelskoncentrationen inom det terapeutiska fönstret", säger DeRidder.

Snabb justering

I djurförsök fann forskarna att de med CLAUDIA kunde hålla mängden medicin som cirkulerade i kroppen inom målintervallet i cirka 45 procent av fallen. Hos djur som fick kemoterapi utan CLAUDIA förblev läkemedelsnivåerna i genomsnitt endast 13 procent av tiden inom målintervallet. I den här studien testade forskarna inte effektiviteten av läkemedelskoncentrationer, men bibehållande av koncentrationen inom målfönstret tros resultera i bättre resultat och lägre toxicitet.

CLAUDIA kunde hålla dosen av 5-fluorouracil inom målintervallet även när forskare administrerade ett läkemedel som hämmar DPD-enzymet. Hos djur som fick denna inhibitor utan kontinuerlig övervakning och justering ökade 5-fluorouracilnivåerna åtta gånger.

För denna demonstration utförde forskarna varje steg i processen manuellt med hjälp av kommersiellt tillgänglig utrustning. Men nu planerar de att automatisera varje steg så att övervakning och dosjustering kan ske utan mänsklig inblandning.

För att mäta läkemedelskoncentrationer använde forskarna högpresterande vätskekromatografi-masspektroskopi (HPLC-MS), en teknik som kunde anpassas för att upptäcka nästan alla typer av läkemedel.

"Vi ser en framtid där vi kan använda CLAUDIA för alla läkemedel som har de rätta farmakokinetiska egenskaperna och som är detekterbara med HPLC-MS, vilket möjliggör personalisering av doseringen för många olika läkemedel", säger DeRidder.

Forskningen finansierades av National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program, ett MathWorks Fellowship, MIT:s Karl van Quaste Career Development Professorship, MIT:s avdelning för maskinteknik och Bridge Project, ett partnerskap mellan Koch Institute for Integrative Cancer Research vid MIT och Dana-Farber/Harvard Cancer Center.

Andra författare till artikeln inkluderar Kyle A. Hare, Aaron Lopes, Josh Jenkins, Nina Fitzgerald, Emmeline MacPherson, Niora Fabian, Josh Morimoto, Jacqueline N. Chu, Ameya R. Kirtane, Wiam Madani, Keiko Ishida, Johannes LP Kuosmanen och Naomi Colangelo, Nikhil Zecharias, Hu Chi Makkwai, Hu Chi M. B. Lal, Shriya S. Srinivasan, Alison M Hayward, Brian M Wolpin, David Trumper, Troy Quast och Robert Langer.

Källor: