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Die bestehenden molekularen Varianzniveaus in Haplotypen des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens in Orthopoxviren

In einer kürzlich veröffentlichten Studie bioRxiv* führten die Forscher eine Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) in 59 Haplotypen des Interferon (IFN)-alpha (α) /beta (β)-Rezeptor (IFNAR)-Gens durch, ausgehend vom Affenpocken (MPX)-Virus (MPXV), Kamelpockenvirus , Buffalopoxvirus, Ektromeliavirus, Kuhpockenvirus, Kaninchenpockenvirus, Variolavirus (VARV) und Vacciniavirus.

Studie: Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus.  Bildnachweis: Dotted Yeti/Shutterstock
Lernen: Populationsgenetik und Analyse der molekularen Varianz (AMOVA) des Interferon-Alpha-Beta-Rezeptorgens des Affenpockenvirus und seine evolutionäre Beziehung zur Gattung Orthopoxvirus. Bildnachweis: Dotted Yeti/Shutterstock

Hintergrund

Im Laufe der Zeit haben Orthopoxviren evolutionäre Eigenschaften erlangt, um die immunologischen Reaktionen des Wirts anzupassen und zu begrenzen. Immunevasive Strategien, die von Viren verwendet werden, könnten Pockenimpfungen durch Mechanismen beeinflussen, die Effektoraktionen für die antivirale Hemmung schwächen und immunregulatorische Eigenschaften verleihen.

Über das Studium

In der vorliegenden Studie führten die Forscher eine molekulare Varianzanalyse unter Verwendung von 59 Haplotypen des IFNAR-Gens aus der Datenbank des NCBI (National Biotechnology Information Center) durch, um das Verständnis der evolutionären Aspekte des IFN-Gens und seines wahrscheinlichen Verhaltens in MPX zu verbessern.

Haplotypen der IFNAR-Gene von MPXV, Kamelpockenvirus, Büffelvirus, Kuhpockenvirus, Kaninchenpockenvirus, Ektromeliavirus, VARV und Vacciniavirus wurden am 6. August 2022 aus der NCBI-Datenbank abgerufen. Virale Sequenzen wurden mithilfe genetischer Strukturanalysen analysiert, um molekular zu bewerten Varianz, haplotypische Diversität, genetische Fehlpaarung, Inkompatibilität, genetische Distanz, demografische und räumliche Expansion, molekulare Diversität und evolutionäre Divergenzzeit.

Spektrumanalytische Tests (SFS) wurden durchgeführt, um die demografischen Parameter des Frequenzspektrums abzuschätzen, und es wurden Simulationsanalysen durchgeführt. Molekulare Diversitätsindizes wurden basierend auf Sequenzunterschieden berechnet, und Theta-Schätzer wurden für die Homozygotieschätzung basierend auf dem Gleichgewicht zwischen Mutationen und genetischer Drift verwendet.

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Das Jukes- und Singer-Verfahren wurde zum Schätzen von Haplotyp-Unterschieden verwendet, und das Kimura- und Tamura-Verfahren wurden zum Schätzen von Haplotyp-Häufigkeiten verwendet. Das Verfahren von Tajima und Nei wurde verwendet, um Nukleotidunterschiede in Haplotypen und die Raten von Übergängen, Transversionen und Insertions-Deletions-Mutationen zu bewerten. Ein Minimum Spanning Network (MSN)-Baum wurde zum Berechnen von Entfernungen zwischen den operationalen taxonomischen Einheiten (OTUs) von gepaarten Haplotyp-Distanzmatrizen verwendet.

Zur Rekonstruktion der gametischen Phase multilokaler Genotypen wurde ein Maximum-Probability-Modelling verwendet, und molekulare Varianzanalysen Locus-pro-Locus wurden durchgeführt. Es wurden Neutralitätstests wie der Ewens-Watterson-Homozygotietest, der Ewens-Watterson-Slatkin-Test, der selektive Tajima-Neutralitätstest und der selektive FS-FU-Neutralitätstest durchgeführt.

Ergebnisse

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Es wurden acht unterschiedliche Gruppen von Orthopoxviren mit Variationen und unterschiedlichem Ausmaß der Strukturierung nachgewiesen, wobei das Cowpox-Virus im Allgemeinen größer ist (mit mehr Insertions-Deletions-Mutationen). Die Tajima- und FS-FU-Tests zeigten Meinungsverschiedenheiten zwischen den π- und φ-Schätzungen, was darauf hindeutet, dass keine Populationsausweitung aller Viren mit Ausnahme des Kuhpockenvirus auftritt.

Bei fünf Gruppen (Kuhpocken, Kamelpocken, MPX, Variola und Vaccinia) wurde eine hohe genomische Divergenz aufgrund von Mutationen und umfangreicher Strukturierung beobachtet, die auf einen intermediären Haplotypverlust zwischen Generationen zurückzuführen sein könnte, der wahrscheinlich mit dem Fehlen des Genflusses verbunden ist. Die Strukturierungsebenen zeigten ein diskontinuierliches genetisches Divergenzmuster zwischen den untersuchten Gruppen unter Berücksichtigung der potenziellen Existenz mehrerer Mutationsstadien, insbesondere bei Kuhpocken.

IFNAR-Genmutationen in den fünf Gruppen waren hochgradig fixiert (FST-Wert 76 %), basierend auf der genetischen Drift und dem Gründungseffekt, der das Verhalten des intermediären Haplotypverlusts und/oder der Streuung zwischen Virusgenerationen begleitet. Die genetischen Distanzwerte zeigten ein kontinuierliches hohes Divergenzmuster für die Studiengruppen.

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Darüber hinaus spiegelten sich die Unterschiede zwischen 59 Haplotypen in der hohen Anzahl von Inter-Haplotyp-Variationen und Hierarchien in allen Komponenten der Kovarianz wider: durch die Inter- und Intra-Unterschiede auf Gruppen- und individueller Ebene. Die AMOVA- und die genetische Distanzanalyse zeigten signifikante Ergebnisse für die getesteten Virusgruppen mit Variationskomponenten zwischen den Gruppen und innerhalb der Gruppen von 25 % bzw. acht Prozent, was auf eine hohe evolutionäre Divergenz zwischen den Gruppen hinweist. Es wurden keine signifikanten Ähnlichkeiten für die genetische evolutionäre Divergenzzeit zwischen allen Populationen gefunden.

Theta-Schätzer zeigten keine einheitlichen Ergebnisse bei allen Methoden, was darauf hindeutet, dass es bei den untersuchten Viren keine IFNAR-Konservierung gibt. Haplotyp-Polymorphismen bezeichneten große Variationen (stille und schnelle Mutationen) und genetische Diversität in den Proteinprodukten der untersuchten Orthopoxviren, was die Entwicklung molekularer Ziele für die Arzneimittel- und Impfstoffentwicklung erschwerte. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass das IFNAR-Gen Virusinfektionen möglicherweise nicht wirksam unterdrückt.

Weniger molekulare Diversitäten wurden für das Ektromelievirus, das Kaninchenpockenvirus und das Büffelpockenvirus beobachtet. Tau-Variationen und Inkompatibilitätsanalysen zeigten signifikante Unterschiede, insbesondere zwischen den Gruppen MPXV, Kuhpockenvirus und Kamelpockenvirus, basierend auf der Populationsgröße der Vorfahren und den nicht konstanten Mutationsraten.

Fazit

Insgesamt zeigten die Studienergebnisse eine hohe Haplotyp-Diversität mit erhöhten Insertions-Deletions-Mutationen, Transversionen und Übergängen für fünf Virusgruppen mit marginaler Expansion der Viruspopulationen. Die Schätzer wiesen auf einen Mangel an Konservierung des IFNAR-Gens (und seines Proteinprodukts) bei Viren hin, was die Verwendung neutralisierender, auf Antikörpern basierender Therapien untermauert und neuartige Medikamente entwickelt, die als wirksame Adjuvantien für das IFNAR-Gen fungieren könnten.

*Wichtiger Hinweis

bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Fachleuten begutachtet wurden und daher nicht als abschließend angesehen werden sollten, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

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Referenz:

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