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Die durch Omicron BA.1 und BA.5 induzierte Interferonreaktion verhindert eine Influenza-A-Infektion

In einer kürzlich veröffentlichten Studie bioRxiv* Preprint-Server untersuchten Forscher in Deutschland und im Vereinigten Königreich die Interferon-Reaktionen, die durch die Delta-Variante des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und die SARS-CoV-2-Omicron-Subvarianten BA.1 und BA.5 induziert wurden, und ihre Wirksamkeit beim Schutz von Zellen vor einer Influenza-A-Virus-Superinfektion.

Studie: Omicron-induzierte Interferon-Signalgebung verhindert Influenza-A-Virus-Infektion. Bildnachweis: Liya Graphics / ShutterstockLernen: Die Omicron-induzierte Interferon-Signalgebung verhindert eine Infektion mit dem Influenza-A-Virus. Bildnachweis: Liya Graphics / Shutterstock

Hintergrund

Es hat sich gezeigt, dass die Interferon-Signalübertragung eine wichtige Rolle bei der Bestimmung des Schweregrads der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) spielt. Kinder haben einen geringeren COVID-19-Schweregrad, vermutlich aufgrund einer ausgeprägteren angeborenen Immunantwort mit Interferonen. Darüber hinaus sind Patienten mit mangelhafter Interferonantwort anfällig für schweres COVID-19.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Omicron-Untervariante BA.1 eine stärkere Interferon-Reaktion auslöst, aber im Vergleich zur Delta-Variante einen geringeren Interferon-Antagonismus zeigt. Interessanterweise führte das Aufkommen der Omicron-Variante in England zu einem Rückgang grippeähnlicher Erkrankungen, die während der Delta-Welle stark zugenommen hatten. Die durch die Omicron-Subvarianten induzierte Interferonantwort könnte den Körper vor grippeähnlichen Erkrankungen schützen.

Über das Studium

In der vorliegenden Studie wurden Isolate der SARS-CoV-2-Delta-Variante und der Omicron BA.1- und BA.5-Untervarianten verwendet, um eine Interferon-Reaktion in primären menschlichen Bronchialepithelzellen (HBE) zu induzieren, die in Luft-Flüssigkeits-Grenzflächenkulturen (ALI) gezüchtet wurden und primäre menschliche Monozyten. Die ALI-HBE-Zellen und die menschlichen Monozyten wurden mit Influenza-A-Hämagglutinin Typ 1 und Neuraminidase Typ 1 (H1N1) und Hämagglutinin Typ 5 und Neuraminidase Typ 1 (H5N1) Stämmen co-infiziert.

Die quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) mit reverser Transkription in einem Schritt wurde verwendet, um intrazelluläre und extrazelluläre SARS-CoV-2-Ribonukleinsäure (RNA) in der infizierten ALI-HBE-Kultur und menschlichen Monozyten nachzuweisen, um die Virusreplikation zu bestätigen. Darüber hinaus wurden Immunoblot-Assays verwendet, um virale Nukleoproteine ​​und verschiedene Zellsignalproteine ​​nachzuweisen, die an der Interferonantwort beteiligt sind.

Es wird angenommen, dass das Melanom-Differenzierungs-assoziierte Protein 5 (MDA5) die Interferonproduktion vermittelt, indem es Interferonrezeptoren aktiviert, die den Januskinase (JAK)-Signaltransduktor und Aktivator des Transkriptionswegs (STAT) initiieren. MDA5-Knockout-Zellen und der JAK/STAT-Inhibitor Baricitinib wurden verwendet, um diese Hypothese zu testen.

Ergebnisse

Die Studienergebnisse zeigten, dass biologisch aktive Interferone vom Typ I (α/β) und Typ III (λ) nur durch Infektionen mit der Subvariante Omicron induziert wurden. Es wurde festgestellt, dass die BA.1- und BA.5-induzierten Interferon-Antworten ALI-HBE-Zellen und menschliche Monozyten vor Influenza A H1N1- und H5N1-Infektionen schützen. Darüber hinaus waren menschliche Monozyten auch nach einer fehlgeschlagenen Omicron-Infektion vor Influenza-A-Infektionen geschützt, was darauf hindeutet, dass für einen Interferon-vermittelten antiviralen Zustand keine vollständige virale Replikation erforderlich ist.

Die verminderte Pathogenität der Omicron-Subvarianten könnte durch die Kinetik der BA.1-induzierten Typ-I- und -III-Interferone erklärt werden. Der durch die BA.1-Infektion verursachte &agr;/&bgr;-Interferon-Peak war früh und kurzlebig, was vermutlich eine antivirale Reaktion vermittelt, aber nicht zu einer schädlichen Entzündungsreaktion führt. Die BA.1 Typ III (λ)-Interferon-Reaktion wurde jedoch aufrechterhalten, was zu einer verlängerten antiviralen Wirkung und einer verringerten Entzündung in den Atemwegen führte.

Es wurde auch beobachtet, dass sich die Untervariante BA.1 in ALI-HBE-Zellen schneller repliziert als die Delta-Variante. Die Autoren glauben, dass der Unterschied in den Spike-Proteinen und wie die beiden Stämme das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) nutzen, die höhere virale Aufnahme von BA.1 erklären könnte. Die erhöhte Interferon-Antwort von BA.1 könnte der erhöhten viralen Aufnahme zugeschrieben werden.

Darüber hinaus zeigte das Fehlen einer BA.1-induzierten Interferon-Antwort in MDA5-Knockout-Zellen, dass die Erkennung der doppelsträngigen viralen RNA durch MDA5 die Interferon-Antwort in BA.1-infizierten Zellen vermittelt. Die Hemmung des JAK/STAT-Signalwegs durch Baricitinib erhöhte die Replikation von BA.1 in ALI-HBE-Zellen, verhinderte jedoch die Interferon-vermittelte Unterdrückung der Influenza-A-H1N1-Infektion. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die durch die Omicron-Untervarianten induzierte Interferon-Antwort durch die MDA5-Wirkung auf Interferon-Rezeptoren vermittelt wird, die den JAK/STAT-Signalweg aktiviert.

Die Forscher berichten, dass die BA.5-induzierte Interferon-Reaktion in ihrer antiviralen Wirkung gegen Influenza-A-Viren mit der BA.1-induzierten Reaktion vergleichbar ist.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend berichtet die Studie, dass eine Infektion mit den SARS-CoV-2-Omicron-Subvarianten BA.1 und BA.5 eine Interferonantwort induziert, die die Zellen vor einer Infektion mit den Influenza-A-Stämmen H1N1 und H5N1 schützt. Die Interferon-Antwort auf eine Infektion durch die Delta-Variante von SARS-CoV-2 zeigte keine ähnliche antivirale Wirkung. Darüber hinaus unterscheidet sich die Kinetik von BA.1-induzierten Interferonen von der der Delta-Variante, was die verringerte Pathogenität der Omicron-Subvarianten erklären könnte. Darüber hinaus wird die BA.1-Interferonantwort durch die Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs durch MDA5 vermittelt.

*Wichtiger Hinweis

bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Fachleuten begutachtet wurden und daher nicht als abschließend angesehen werden sollten, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten

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