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Die Forschung hebt einen zu wenig untersuchten Aspekt der Alzheimer-Krankheit hervor

Gedächtnisverlust ist oft das erste Anzeichen der Alzheimer-Krankheit, gefolgt von Verwirrung und Denkschwierigkeiten. Diese Symptome spiegeln das typische Muster einer sich verschlechternden Schädigung des Gehirngewebes wider. Toxische Proteincluster konzentrieren sich zunächst in den Schläfenlappen des Gehirns -; der Speicherbereich -; bevor es sich auf Teile des Gehirns ausbreitet, die für das Denken und Planen wichtig sind.

Eine Studie von Forschern der Washington University School of Medicine in St. Louis liefert Hinweise darauf, warum bestimmte Teile des Gehirns besonders anfällig für Alzheimer-Schäden sind. Es kommt auf das Gen APOE an, den größten genetischen Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit. Die Teile des Gehirns, in denen APOE am aktivsten ist, sind die Bereiche, die den meisten Schaden erleiden, fanden sie heraus.

Die Ergebnisse, die am 16. November in Science Translational Medicine veröffentlicht wurden, helfen zu erklären, warum die Symptome der Alzheimer-Krankheit manchmal variieren, und heben einen wenig untersuchten Aspekt der Alzheimer-Krankheit hervor, der darauf hindeutet, dass noch zu entdeckende biologische Mechanismen eine wichtige Rolle bei der Krankheit spielen könnten.

Es gibt einige seltene, atypische Formen von Alzheimer, bei denen Menschen zunächst Sprach- oder Sehprobleme entwickeln und keine Gedächtnisprobleme. Wenn Sie ihre Gehirne scannen, sehen Sie Schäden an der Sprache oder den visuellen Bereichen und nicht so sehr an den Gedächtnisbereichen. Menschen mit atypischer Alzheimer-Krankheit werden oft aus Forschungsstudien ausgeschlossen, weil es einfacher ist, eine Gruppe zu untersuchen, in der alle die gleichen Symptome haben. Aber diese Heterogenität sagt uns, dass es Dinge gibt, die wir immer noch nicht verstehen, wie und warum sich Alzheimer so entwickelt, wie es passiert. Es gibt einen Grund, warum bestimmte Hirnareale geschädigt werden und andere nicht, und wir kennen diesen Grund noch nicht. Jedes Geheimnis, das wir mit dieser Krankheit aufdecken, bringt uns näher an das heran, was wir brauchen, um sie anzugehen.“

Brian A. Gordon PhD, leitender Studienautor und Assistenzprofessor, Radiologie, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine in St. Louis

Die Alzheimer-Krankheit beginnt mit einem Gehirnprotein, das als Beta-Amyloid bekannt ist. Das Protein beginnt sich zwei Jahrzehnte oder länger, bevor Menschen die ersten Anzeichen von neurologischen Problemen zeigen, zu Plaques aufzubauen. Nach Jahren der Anhäufung von Amyloid, Verwicklungen von Tau -; ein anderes Gehirnprotein -; beginnen sich zu bilden. Bald darauf beginnt das Gewebe in den betroffenen Bereichen zu welken und abzusterben, und der kognitive Rückgang setzt ein.

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Um zu verstehen, warum Alzheimer-Hirnschäden dort auftreten, wo sie auftreten, haben Gordon und Kollegen -; darunter die Erstautorin Aylin Dincer, eine Technikerin in Gordons Labor -; untersuchte 350 Personen, die sich freiwillig für Gedächtnis- und Alterungsstudien durch das Charles F. and Joanne Knight Alzheimer Disease Research Center der School of Medicine meldeten. Die Teilnehmer wurden Gehirnscans unterzogen, damit die Forscher die Menge und Position von Amyloid-Plaques und Tau-Verwicklungen sowie die Volumina verschiedener Gehirnbereiche messen konnten.

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Die Forscher verglichen die Muster von Proteinklumpen und Gewebeschäden bei den Freiwilligen mit den Genexpressionsmustern von APOE und anderen mit der Alzheimer-Krankheit assoziierten Genen, wie sie im Allen Human Brain Atlas dargestellt sind, einer detaillierten Karte der Genexpression im menschlichen Gehirn, die von der erstellt wurde Allen Institute for Brain Sciences.

„Es gab eine enge Übereinstimmung zwischen dem Ort, an dem Sie eine hohe APOE-Expression sehen, und dem Ort, an dem Sie Tau-Verwicklungen und Gewebeschäden sehen“, sagte Gordon, ebenfalls Assistenzprofessor für Psychologie und Gehirnwissenschaften. „Und nicht nur APOE. Wenn Sie sich beispielsweise die 20 wichtigsten Gene ansehen, die mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden, werden sie alle in ähnlichen Mustern in den Schläfenlappen exprimiert. Es gibt etwas grundlegend anderes an diesen Regionen, das sie anfällig für Alzheimer-Hirnschäden macht. und dieser Unterschied ist wahrscheinlich von Geburt an eingebrannt und wird von der Genetik einer Person beeinflusst.“

Jeder trägt irgendeine Version des APOE-Gens, aber Menschen, die die APOE4-Variante tragen, entwickeln mit bis zu 12-mal höherer Wahrscheinlichkeit die Alzheimer-Krankheit als die allgemeine Bevölkerung, und das in einem jüngeren Alter. Alzheimer-Forscher wissen seit langem, dass APOE4 die Ansammlung von Beta-Amyloid im Gehirn der Menschen erhöht. David Holtzman, MD, Barbara Burton und Reuben M. Morriss III Distinguished Professor of Neurology und Kollegen untersuchten Mäuse, die Tau-Knäuel, aber keine Amyloid-Plaques entwickeln, und zeigten, dass APOE4 auch Schäden durch Tau erhöht, selbst wenn kein Amyloid vorhanden ist.

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Um die Wirkung der Hochrisikovariante von APOE auf Tau-bedingte Hirnschäden bei Menschen zu beurteilen, klassifizierten die Forscher jeden Teilnehmer als Träger der Hochrisikovariante oder nicht und analysierten die Proteincluster und Atrophie in ihren Gehirnen.

„APOE4-Träger beginnen mit größerer Wahrscheinlichkeit, Amyloid anzusammeln, was sie auf den Weg zu Alzheimer bringt“, sagte Gordon. „Dann bekommen sie für die gleiche Menge Amyloid mehr Tau-Verwicklungen, was zu mehr Atrophie führt. Es ist ein doppelter Schlag auf das Gehirn.“

In zukünftigen Arbeiten wollen Gordon und Kollegen untersuchen, wie Muster der Genexpression mit Mustern von Tau-Schäden bei Menschen mit atypischer Alzheimer-Krankheit zusammenhängen.

„Wenn wir jemanden mit Sehproblemen sehen, gibt es dann eine bestimmte genetische Signatur, die den geschädigten Bereichen im Gehirn entspricht?“ fragte Gordon. „Wir wollen wissen, warum manche Menschen diese veränderten Muster haben und was dies darüber bedeutet, wie die Alzheimer-Krankheit entsteht und wie sie behandelt werden kann.“

Quelle:

Medizinische Fakultät der Washington University in St. Louis

Referenz:

Dincer, A., et al. (2022) APOE ε4-Genotyp, Amyloid-β und Geschlecht interagieren, um Tau in Regionen mit hoher APOE-mRNA-Expression vorherzusagen. Wissenschaft Translationale Medizin. doi.org/10.1126/scitranslmed.abl7646.

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