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Die Rolle der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Immunitätuntersuchten die Forscher Forschungsfortschritte, die die bedeutende Rolle zeigen, die sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem im pathologischen Verlauf der Alzheimer-Krankheit (AD) spielen.

Studie: Neue Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit.  Bildnachweis: Juan Gaertner/Shutterstock
Lernen: Neue Rollen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Alzheimer-Krankheit. Bildnachweis: Juan Gaertner/Shutterstock

Hintergrund

Studien haben darauf hingewiesen, dass der „immunprivilegierte“ Zustand des homöostatischen Gehirnparenchyms bedingt ist und regionale Variabilität aufweist. Nicht-residente Immunzellen können insbesondere die Grenzregionen des Zentralnervensystems (ZNS) erreichen und eine potentielle Verbindung zu Zellpopulationen innerhalb des Parenchyms eingehen. Das Gehirn erkennt und reagiert auf diese Störungen, während die neuronale Funktion durch immunologischen Schutz aufrechterhalten wird. Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie AD treten komplexe Veränderungen in der angeborenen und adaptiven Immunität auf.

Die 1907 entdeckte AD war pathologisch durch eine regionale Hirnatrophie mit entsprechendem Verlust von Neuronen und Synapsen gekennzeichnet, die wahrscheinlich für kognitive Veränderungen verantwortlich sind. AD ist auch eine Störung der Proteinaggregation, hauptsächlich des Amyloid-β (Aβ) und des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau. Die Aggregation von Aβ und Tau schädigt anschließend Synapsen, neuronale Prozesse und die Blut-Hirn-Schranke (BBB), was wiederum das Eindringen von peripheren Immunzellen in das Gehirn ermöglicht. Während AD keine Autoimmunerkrankung ist, treten Veränderungen im immunprivilegierten Milieu, dh starke Veränderungen in der Infrastruktur des angeborenen und adaptiven Immunsystems, innerhalb des Gehirnparenchyms bei AD auf.

Die Kernmechanismen, die die klinisch symptomatische Phase der AD steuern, sind noch immer unverständlich. Mehrere Schlüsselregulatoren der angeborenen Immunwege sind genetische Risikofaktoren für AD. Daten aus In-vivo-Studien weisen auf die Rolle von Mikroglia hin; Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass die adaptive Immunität eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von AD spielt.

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Daher ist es entscheidend, die krankheitszustandsspezifische Verbindung zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem, insbesondere Mikroglia und T-Zellen, zu kartieren. Das Verständnis, wie diese Zellen kommunizieren, Antigene präsentieren und ihre pathophysiologischen Reaktionen hervorrufen, könnte dazu beitragen, einzigartige therapeutische Interventionen zu finden, um die Neurodegeneration sowohl in der präklinischen als auch in der klinisch symptomatischen Phase der AD zu verhindern, zu behandeln oder umzukehren.

Die Verbindung zwischen AD genetischen Risikofaktoren und angeborener und adaptiver Immunität

Die Überwachung von Mikroglia-Zustandsübergängen, einschließlich krankheitsassoziierter Mikroglia (DAM), Mikroglia mit aktivierter Reaktion (ARM) und auf Verletzungen ansprechender Mikroglia (IRM), könnte bei der Entwicklung spezifischer Verbindungen helfen, die auf Mikroglia-vermittelte Neurotoxizität und Entzündungswege abzielen, und könnte als Weg dienen für die Einstufung von AD und die Entwicklung von Strategien zur Verlangsamung oder Beendigung des Fortschreitens von AD. Bemerkenswerterweise sezernieren Mikroglia Zytokine direkt und vermitteln wahrscheinlich die Zerstörung von Synapsen durch angeborene immunbezogene Signalwege.

In-vivo-Bildgebung bei Mäusen mit fluoreszenzmarkiertem Ly6C/G-Antikörper hat gezeigt, dass Neutrophile in das Hirnparenchym infiltrieren und zu Amyloid-Plaques wandern. Sie wandern in das Parenchym, vermittelt durch Leukozytenfunktions-assoziiertes Antigen-1 (LFA-1) Integrin-abhängige Adhäsion. Es bleibt jedoch unklar, ob das Eindringen von Monozyten oder von Monozyten abgeleiteten Makrophagen vorteilhaft oder schädlich für Aβ- oder Tau-bezogene Pathologien ist. Darüber hinaus bleibt trotz zunehmender genetischer und funktioneller Beweise unklar, ob die vorteilhaften und schädlichen Rollen der adaptiven Immunität bei der AD-Pathogenese direkt oder indirekt sind.

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Apolipoprotein E (ApoE) ist ein Lipoprotein, dessen Expression in Immunzellen, insbesondere Mikroglia und Makrophagen, insbesondere unter Krankheitsbedingungen signifikant angereichert ist. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass ApoE der stärkste genetische Risikofaktor für die spät einsetzende Alzheimer-Krankheit (LOAD) ist. Ein kürzlich erschienener Fallbericht zeigte, dass eine Person mit zwei Kopien der ApoE3 R136S-Mutation relativ resistent gegen kognitiven Verfall aufgrund von autosomal dominanter AD war.

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Der Mechanismus, der diesem Effekt zugrunde liegt, ist jedoch nicht klar. Transgene Tierstudien haben auch klinische Beobachtungen rekapituliert und bestätigt, dass ApoE die Aβ-Ablagerung, die Tau-vermittelte Neurodegeneration und andere Phänotypen wie BHS-Dysfunktion, Antigenpräsentation und T-Zell-Aktivierung stark beeinflusst. Bei sporadischen Tauopathien zeigten Personen, die ein ApoE4-Allel trugen, eine stärkere Neurodegeneration in Gegenwart ähnlicher Mengen an Tau-Pathologie.

Ähnlich wie ApoE zeigt der auslösende Rezeptor, der auf myeloiden Zellen 2 (Trem2) exprimiert wird, eine potenzielle doppelte Rolle für DAM und das Fortschreiten der Krankheit im Zusammenhang mit der Bildung von Amyloid-Plaques und der Tau-Pathologie-vermittelten Hirnatrophie. Dieses Protein ist ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie von Rezeptoren, die in Makrophagen und Mikroglia exprimiert werden, was seine potenzielle Rolle bei der Immunmodulation unterstreicht. Einzelne Aminosäureunterschiede an bestimmten Stellen, wie z. B. R47H beim Menschen, sind mit einem zwei- bis vierfach erhöhten Risiko für AD verbunden. Diese Mutationen sind ferner mit einer verminderten TREM2-Funktion verbunden.

Komplementwege und ihre Clearance-Funktionen erhöhen die AD. Zum Beispiel war im Aβ-ablagernden Mausmodell J20 C1q, das initiierende Protein der klassischen Komplementkaskade, erhöht und mit Synapsen assoziiert, bevor es zu einer offensichtlichen Plaqueablagerung kam, was anscheinend zum Synapsenverlust beitrug. Da offenkundig aktivierte Komplementwege ein Markenzeichen und Treiber der Aβ- und Tau-vermittelten AD-Neurodegeneration sind, könnte ihre Abschwächung diese einschränken.

Das Zusammenspiel zwischen angeborener und adaptiver Immunität bei Alzheimer

Adaptive Immunität ist eine wichtige Komponente in der Aβ-Pathogenese. Zusätzlich zu ihren direkten Auswirkungen auf die neuronale Lebensfähigkeit beeinflusst die adaptive Immunität auch die Pathologie und interagiert mit der angeborenen Immunität, die wiederum die Neurodegeneration beeinflussen kann.

Mehrere Studien haben eine Zunahme von T-Zellen im Liquor, in den Leptomeningen und im Hippocampus im postmortalen Gewebe von AD-Patienten und sowohl in Aβ- als auch in Tau-Mausmodellen festgestellt. Es wurde eine Dominanz von CD8+- statt CD4+-T-Zellen festgestellt. Eine größere Anzahl von T-Zellen befand sich im Hippocampus und anderen limbischen Strukturen mit schwererer Pathologie bei AD-Patienten, was auf eine enge Verbindung zwischen neuronaler Schädigung und T-Zell-Akkumulation hinweist.

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Unter homöostatischen Bedingungen interagieren regulatorische T-Zellen und Effektor-T-Zellen mit Mikroglia zusammen mit ihren sekretierten anti- oder proinflammatorischen Zytokinen, einschließlich Interferon-Gamma (IFN-γ). Bei AD produzieren Mikroglia Zytokine, neurotoxische reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und induzierbare Stickoxidsynthase (iNOS), was zu einer neuroinflammatorischen Kaskade im Gehirnparenchym führt, die zu einer T-Zell-Invasion führen kann, und aktivierte T-Zellen sezernieren neurotoxische Mediatoren, die das Gehirn beschleunigen Atrophie.

Ob die IFN-γ-Signalgebung als potenzielles therapeutisches Ziel entweder durch Neutralisierung von IFN-γ oder durch genetische oder Manipulation seines Rezeptors in bestimmten Zelltypen wie Mikroglia und Neuronen dienen könnte, bedarf weiterer Studien. Daher muss die Rolle der adaptiven Immunität bei Tauopathie und Neurodegeneration zusammen mit der Immunmikroumgebung im Gehirnparenchym untersucht werden. Bei APP/PS1-Mäusen, transgenen Mäusen, die ein chimäres Maus/Mensch-Amyloid-Vorläuferprotein exprimierten, traten Alter, Diabetes, zirkadianer Rhythmus, Schlafstörungen und Darmmikrobiota als AD-Risikofaktoren auf.

Abschluss

Konzertierte Aktivitäten sowohl angeborener als auch adaptiver Immuneffektoren sind entscheidend für die Gestaltung einer angemessenen Immunantwort in dem völlig neuen Immunmilieu, das bei AD-Patienten beobachtet wird. Das Zusammenspiel dieser beiden Immunitätsarme trägt zur AD-Entwicklung und -Progression bei. Daher könnten angeborene und adaptive Immunantworten im Gehirnparenchym und seiner Peripherie ein Schlüsselknoten sein, um therapeutische Ziele für die Behandlung sowohl der präsymptomatischen als auch der symptomatischen Stadien von AD festzulegen.

Referenz:

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Unsere Beiträge kommen von Autoren der Universitäten und Forschungszentren aus der ganzen Welt. Wir geben Ratschläge und Informationen. Jede Beschwerde und Krankheit kann individuelle Behandlungsmöglichkeiten erfodern, sowie Wechselwirkungen der Medikamente hervorrufen. Konsultieren Sie unbedingt immer einen Arzt, bevor Sie etwas tun, worin Sie nicht geschult sind.

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