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Die Sequenzierung des gesamten Genoms enthüllt fünf neue Untergruppen der chronischen lymphatischen Leukämie

Eine von der University of Oxford im Rahmen des britischen 100.000 Genomes Project geleitete Gemeinschaftsstudie, die heute in Nature Genetics veröffentlicht wurde, hat fünf neue Untergruppen der häufigsten Art von Blutkrebs, der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), definiert und diese mit klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht . Diese neue Methode zur Risikostratifizierung von Patienten könnte zu einer personalisierteren Patientenversorgung führen.

Dies ist die erste Studie, die alle relevanten DNA-Veränderungen im gesamten Krebsgenom und nicht in Zielregionen analysiert, um Krebspatienten zu klassifizieren und diese Untergruppen mit klinischen Ergebnissen zu verknüpfen.

Professorin Anna Schuh, Department of Oncology, University of Oxford, die die Studie leitete, sagte: „Wir wissen, dass Krebs grundsätzlich eine Krankheit ist, die durch Veränderungen in der DNA verursacht wird, die im Laufe des Lebens eines Individuums erworben werden. Die Laborinstrumente, die wir derzeit verwenden, um vorherzusagen, ob ein Patient wahrscheinlich auf eine bestimmte Therapie anspricht oder nicht, konzentrieren sich normalerweise auf einzelne Anomalien in der Krebs-DNA und sagen das klinische Ergebnis des Patienten nicht genau voraus. Aus diesem Grund haben wir die einfache Frage gestellt: Können wir die Genauigkeit der derzeitigen Tests erhöhen, indem wir alle erworbenen DNA-Veränderungen bei Krebs auf einmal betrachten?‘

Diese Studie analysierte die gesamten Genomsequenzen1 von 485 CLL-Patienten, die an nationalen klinischen Studien unter der Leitung der Universitäten Liverpool und Leeds teilnahmen, Proben für die UK CLL Biobank in Liverpool bereitstellten und der Verwendung ihrer Proben im Rahmen des 100.000 Genomes Project zustimmten betrieben von Genomics England. Durch den Vergleich der gesamten Genomsequenzierungsdaten von Krebs und gesundem Gewebe dieser Patienten war das Team in der Lage, bekannte und neu identifizierte DNA-Veränderungen, strukturelle Veränderungen, Krebsmutationssignaturen und andere globale Maßnahmen im Zusammenhang mit CLL im gesamten Genom abzubilden. Sie identifizierten 186 unterschiedliche und wiederkehrende genomische Veränderungen und verwendeten diese, um fünf genomische Untergruppen von CLL zu definieren, die mit unterschiedlichen klinischen Ergebnissen assoziiert sind.

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Nach einer zusätzlichen Validierung bei Patienten, die eine breitere Palette von Behandlungen als die in dieser Studie eingeschlossenen erhalten, insbesondere zielgerichtete Therapien, könnten diese neuen genomischen Untergruppen für CLL verwendet werden, um die Auswahl von Therapien für verbesserte Patientenergebnisse besser zu steuern.

Diese Studie ebnet den Weg für die routinemäßige klinische Anwendung von Gesamtgenomanalysen zur Risikostratifizierung bei anderen Krebsarten.

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Die Analyse des Teams identifizierte auch 148 neue mutmaßliche genetische Treiber von CLL. Zukünftige Forschungen zu diesen Treibern könnten neue Mechanismen bei der CLL-Initiation und -Progression aufdecken, mit Potenzial für die Entwicklung neuartiger Therapeutika.

Professor Sir Mark Caulfield, Vizedirektor für Gesundheit an der Queen Mary University of London und ehemaliger leitender Wissenschaftler und Leiter des 100.000-Genom-Projekts bei Genomics England, sagte: „Dies ist die größte internationale Genomanalyse dieses Blutkrebses, die den wahren Wert auf spannende Weise demonstriert der Gesamtgenomsequenzierung aus dem 100.000 Genomes Project. Es nutzt auch die hochwertigen Blutkrebsproben der Liverpool Chronic Lymphocytic Leukemia Biobank und die damit verbundenen klinischen Daten, die von den Clinical Trial Units der Universitäten Liverpool und Leeds im Rahmen multizentrischer, vom National Cancer Research Institute unterstützter klinischer Studien gesammelt wurden.

Unsere Arbeit zeigt, dass das gesamte Genom bei der Klassifizierung von Patienten in Gruppen im Vergleich zu herkömmlichen zielgerichteten Ansätzen überlegen ist und dass wir das Ansprechen auf die Behandlung präziser und bei mehr Patienten vorhersagen können.‘

Professor Andrew Pettitt, Gründungsdirektor der UK CLL Biobank und leitender Prüfarzt für zwei der beitragenden klinischen Studien, sagte: „Diese bahnbrechende Studie ist ein Musterbeispiel dafür, was durch einen national koordinierten Ansatz der Zusammenarbeit erreicht werden kann, der die Anwendung ermöglicht modernster Wissenschaft zu einer großen Anzahl qualitativ hochwertiger Proben, die aus einheitlichen, genau definierten Patientenkohorten stammen und mit hochwertigen klinischen Ergebnisdaten verknüpft sind.‘

Ein neuer CLL-Patientenklassifikator würde es Patienten der Zukunft ermöglichen, beim ersten Mal die beste Behandlung gemäß ihrer CLL-Untergruppe anzubieten, wodurch unnötige Behandlungen mit potenziell toxischen Nebenwirkungen vermieden würden. Es wird auch bei der Auswahl der am besten geeigneten Patienten für Versuche mit neuen, zielgerichteten Therapien helfen. Diese Arbeit hat potenziell enorme, positive Auswirkungen auf Patienten mit CLL und demonstriert vor allem die Machbarkeit dieses Ansatzes bei anderen Krebsarten.“

Jackie Martin, Patientenvertreterin für das Hämatologieprojekt von Genomics England

Quelle:

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Universität von Oxford

Referenz:

Robbe, P., et al. (2022) Whole-Genome Sequencing of Chronic Lymphocytic Leukemia identifiziert Untergruppen mit unterschiedlichen biologischen und klinischen Merkmalen. Naturgenetik. doi.org/10.1038/s41588-022-01211-y.

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