Die Fruchtbarkeit ist für weibliche Säugetiere endlich. Von Geburt an besitzen Frauen eine begrenzte Anzahl von Primordialfollikeln, die zusammen als Eierstockreserve bezeichnet werden. In jedem Follikel befindet sich eine Oozyte, die schließlich zu einer Eizelle wird. Aber mit zunehmendem Alter nehmen die Follikel in der Eierstockreserve ab.
Trotz ihrer fundamentalen Bedeutung ist unser Verständnis, wie die Ovarialreserve aufgebaut und aufrechterhalten wird, nach wie vor dürftig.“
Satoshi Namekawa, Professor, Institut für Mikrobiologie und Molekulargenetik, University of California, Davis
Forscher definieren in einer neuen Studie, die am 10. August in Nature Communications veröffentlicht wurde, die epigenetische Maschinerie, die den Aufbau und die Funktion der Ovarialreserve von Säugetieren regelt, und liefern molekulare Einblicke in die reproduktive Gesundheit und Lebensdauer von Frauen. Epigenetik bezieht sich auf Veränderungen, die die Funktionsweise von Genen beeinflussen, ohne die DNA selbst zu verändern. Zu den führenden Wissenschaftlern des Papiers gehören Namekawa, die Projektwissenschaftlerin Mengwen Hu und die UC-Davis-Professoren Richard Schultz und Neil Hunter.
„Bei menschlichen Frauen über 35 sieht man einen Rückgang der Fruchtbarkeit“, sagte Namekawa. „Unsere Studie könnte uns die Grundlage dafür liefern, zu verstehen, wie die weibliche Fruchtbarkeit auf molekularer Ebene aufgebaut und aufrechterhalten wird und warum sie mit zunehmendem Alter abnimmt.“
Anhalten der ursprünglichen Produktion
Wenn die ovarielle Reserve aufgebaut ist, unterbrechen alle Eizellen in den Urfollikeln ihre Entwicklung und können jahrzehntelang in einem solchen angehaltenen Zustand bleiben.
„Die Fruchtbarkeit wird durch diese angehaltenen Oozyten unterstützt“, sagte Namekawa und stellte fest, dass eine bisher unbekannte molekulare Maschinerie die Entwicklung anhält. „Die Hauptfrage ist, wie können diese Zellen über Jahrzehnte erhalten werden? Das ist eine große Frage. Sie können sich nicht teilen, sie können sich nicht vermehren, sie bleiben einfach jahrzehntelang ruhig in den Eierstöcken. Wie ist das möglich?“
Unter Verwendung von Mausmutanten fand das Team heraus, dass die Unterbrechung dieser Oozyten-Übergangsphase durch eine Gruppe von Proteinen namens Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) vermittelt wurde.
Ein molekulares Verständnis der Fruchtbarkeit
PRC1 unterdrückt den als Meiose bezeichneten Entwicklungsprozess, der vor der Etablierung der ovariellen Reserve stattfindet, und stellt so ein ordnungsgemäßes Genexpressionsprogramm in der ovariellen Reserve sicher. Als das Team Mausmutanten mit erschöpfter PRC1-Maschinerie herstellte, stellte es fest, dass die Ovarialreserve nicht aufgebaut werden konnte und die Zellen Zelltod erlitten.
„Wir zeigen, dass eine bedingte PRC1-Deletion zu einer schnellen Follikelverarmung und Sterilität führt“, sagte Namekawa. „Diese Ergebnisse implizieren PRC1 stark in den kritischen Prozess der Aufrechterhaltung des Epigenoms der Primordialfollikel während des langwierigen Stillstands, der beim Menschen bis zu 50 Jahre dauern kann.“
Laut Namekawa und seinen Kollegen könnten Mängel in der PRC1-Funktion dazu beitragen, Fälle von vorzeitigem Ovarialversagen und Unfruchtbarkeit beim Menschen zu erklären.
„Nun, da wir herausgefunden haben, dass dieser epigenetische Prozess der Schlüssel zur Etablierung ist, lautet die nächste Frage, können wir einen detaillierteren Mechanismus dieses Prozesses aufdecken?“ Sagte Namekawa. „Wie kann die ovarielle Reserve über Jahrzehnte aufrechterhalten werden?“
Weitere Autoren des Papiers sind: an der UC Davis, Yu-Han Yeh, Yasuhisa Manukata und Hironori Abe; Akihiko Sakashita und So Maezawa, Medizinisches Zentrum des Kinderkrankenhauses von Cincinnati; Miguel Vidal, Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas, Madrid, Spanien; und Haruhiko Koseki, RIKEN Center for Allergy and Immunology, Yokohama, Japan. Die Arbeit wurde durch Zuschüsse des NIH unterstützt.
Quelle:
Universität von Kalifornien – Davis
Referenz:
Hu, M. et al. (2022)PRC1-vermittelte epigenetische Programmierung ist erforderlich, um die Eierstockreserve zu erzeugen. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-31759-6.
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