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Die Verarmung an reaktiven Astrozyten bildet das Glioblastom zurück

Eine bahnbrechende Studie an der Universität Tel Aviv hat das Glioblastom, eine hochtödliche Art von Hirntumoren, effektiv ausgerottet. Die Forscher erzielten das Ergebnis mit einer Methode, die sie auf der Grundlage ihrer Entdeckung von zwei kritischen Mechanismen im Gehirn entwickelt haben, die das Wachstum und Überleben von Tumoren unterstützen: Einer schützt Krebszellen vor dem Immunsystem, während der andere die für ein schnelles Tumorwachstum erforderliche Energie liefert. Die Arbeit fand heraus, dass beide Mechanismen von Gehirnzellen, den sogenannten Astrozyten, kontrolliert werden und in deren Abwesenheit die Tumorzellen absterben und eliminiert werden.

Die Studie wurde von Ph.D. Studentin Rita Perelroizen, unter der Leitung von Dr. Lior Mayo von der Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research und der Sagol School of Neuroscience, in Zusammenarbeit mit Prof. Eytan Ruppin von den National Institutes of Health (NIH) in den USA. Das Papier wurde in der wissenschaftlichen Zeitschrift Brain veröffentlicht und mit einem speziellen Kommentar hervorgehoben.

Die Forscher erklären: „Das Glioblastom ist ein extrem aggressiver und invasiver Hirntumor, für den es keine bekannte wirksame Behandlung gibt. Die Tumorzellen sind gegenüber allen bekannten Therapien sehr resistent, und leider hat sich die Lebenserwartung der Patienten in den letzten 50 Jahren nicht wesentlich erhöht Jahre. Unsere Ergebnisse bieten eine vielversprechende Grundlage für die Entwicklung wirksamer Medikamente zur Behandlung von Glioblastomen und anderen Arten von Hirntumoren.“

Hier haben wir die Herausforderung des Glioblastoms aus einem neuen Blickwinkel angegangen. Anstatt uns auf den Tumor zu konzentrieren, konzentrierten wir uns auf seine unterstützende Mikroumgebung, also das Gewebe, das die Tumorzellen umgibt. Insbesondere haben wir Astrozyten untersucht – eine Hauptklasse von Gehirnzellen, die eine normale Gehirnfunktion unterstützen, die vor etwa 200 Jahren entdeckt und nach ihrer sternförmigen Form benannt wurde. In den letzten zehn Jahren haben Forschungen von uns und anderen zusätzliche Astrozytenfunktionen offenbart, die verschiedene Gehirnerkrankungen entweder lindern oder verschlimmern. Unter dem Mikroskop fanden wir, dass aktivierte Astrozyten Glioblastom-Tumoren umgaben. Basierend auf dieser Beobachtung machten wir uns daran, die Rolle von Astrozyten beim Glioblastom-Tumorwachstum zu untersuchen.“

Dr. Lior Mayo, Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research, Universität Tel Aviv

Unter Verwendung eines Tiermodells, in dem sie aktive Astrozyten um den Tumor eliminieren konnten, fanden die Forscher heraus, dass der Krebs in Gegenwart von Astrozyten alle Tiere mit Glioblastom-Tumoren innerhalb von 4-5 Wochen tötete. Bei der Anwendung einer einzigartigen Methode zur gezielten Beseitigung der Astrozyten in der Nähe des Tumors beobachteten sie ein dramatisches Ergebnis: Der Krebs verschwand innerhalb weniger Tage und alle behandelten Tiere überlebten. Darüber hinaus überlebten die meisten Tiere auch nach Absetzen der Behandlung.

Dr. Mayo: „In Abwesenheit von Astrozyten verschwand der Tumor schnell, und in den meisten Fällen trat kein Rückfall auf – was darauf hindeutet, dass die Astrozyten für das Fortschreiten und Überleben des Tumors unerlässlich sind. Daher untersuchten wir die zugrunde liegenden Mechanismen: Wie verändern sich Astrozyten? von Zellen, die die normale Gehirnaktivität unterstützen, in Zellen, die das Wachstum bösartiger Tumore unterstützen?“ Um diese Fragen zu beantworten, verglichen die Forscher die Genexpression von Astrozyten, die aus gesunden Gehirnen und aus Glioblastom-Tumoren isoliert wurden.

Sie fanden zwei Hauptunterschiede – und identifizierten damit die Veränderungen, denen Astrozyten unterliegen, wenn sie einem Glioblastom ausgesetzt sind. Die erste Veränderung betraf die Immunantwort auf das Glioblastom. Dr. Mayo: „Die Tumormasse enthält bis zu 40 % Immunzellen – meist Makrophagen, die aus dem Blut oder dem Gehirn selbst rekrutiert werden. Darüber hinaus können Astrozyten Signale senden, die Immunzellen an Stellen im Gehirn rufen, die geschützt werden müssen.“ In dieser Studie stellten wir fest, dass Astrozyten diese Rolle auch in Anwesenheit von Glioblastom-Tumoren weiterhin erfüllen. Sobald die herbeigerufenen Immunzellen den Tumor erreichen, „überreden“ die Astrozyten sie jedoch, „die Seite zu wechseln“ und den Tumor zu unterstützen, anstatt ihn anzugreifen. Wir fanden heraus, dass die Astrozyten die Fähigkeit rekrutierter Immunzellen verändern, den Tumor sowohl direkt als auch indirekt anzugreifen – wodurch der Tumor geschützt und sein Wachstum gefördert wird.“

Die zweite Veränderung, durch die Astrozyten das Glioblastom unterstützen, besteht darin, ihren Zugang zu Energie zu modulieren – über die Produktion und den Transfer von Cholesterin zu den Tumorzellen. Dr. Mayo: „Die bösartigen Glioblastomzellen teilen sich schnell, ein Prozess, der viel Energie erfordert. Da sie den Zugang zu Energiequellen im Blut durch die Blut-Hirn-Schranke versperren, müssen sie diese Energie aus dem im Gehirn produzierten Cholesterin beziehen selbst – nämlich in der „Cholesterinfabrik“ der Astrozyten, die normalerweise Neuronen und andere Gehirnzellen mit Energie versorgt. Wir haben entdeckt, dass die Astrozyten, die den Tumor umgeben, die Produktion von Cholesterin erhöhen und es den Krebszellen zuführen. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass Da der Tumor auf dieses Cholesterin als Hauptenergiequelle angewiesen ist, wird der Verzicht auf diese Zufuhr den Tumor aushungern.“

Als nächstes manipulierten die Forscher die Astrozyten in der Nähe des Tumors so, dass sie die Expression eines spezifischen Proteins, das Cholesterin transportiert (ABCA1), stoppen und sie dadurch daran hindern, Cholesterin in den Tumor freizusetzen. Wieder einmal waren die Ergebnisse dramatisch: Ohne Zugang zu dem von Astrozyten produzierten Cholesterin „verhungerte“ der Tumor in nur wenigen Tagen im Wesentlichen. Diese bemerkenswerten Ergebnisse wurden sowohl in Tiermodellen als auch in Glioblastomproben von menschlichen Patienten erzielt und stimmen mit der Hungerhypothese der Forscher überein.

Dr. Mayo merkt an: „Diese Arbeit wirft ein neues Licht auf die Rolle der Blut-Hirn-Schranke bei der Behandlung von Gehirnerkrankungen. Der normale Zweck dieser Schranke besteht darin, das Gehirn zu schützen, indem sie den Durchgang von Substanzen aus dem Blut zum Gehirn verhindert. Aber Im Falle einer Gehirnerkrankung erschwert diese Barriere die Verabreichung von Medikamenten an das Gehirn und stellt ein Behandlungshindernis dar. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blut-Hirn-Schranke zumindest im speziellen Fall des Glioblastoms von Vorteil sein kann zukünftige Behandlungen, da es eine einzigartige Schwachstelle erzeugt – die Abhängigkeit des Tumors von im Gehirn produziertem Cholesterin. Wir glauben, dass diese Schwäche zu einer einzigartigen therapeutischen Gelegenheit führen kann.“

Das Projekt untersuchte auch Datenbanken von Hunderten von menschlichen Glioblastompatienten und korrelierte sie mit den oben beschriebenen Ergebnissen. Die Forscher erklären: „Wir haben für jeden Patienten die Expressionslevel von Genen untersucht, die entweder die Immunantwort neutralisieren oder den Tumor mit einer cholesterinbasierten Energieversorgung versorgen. Wir fanden heraus, dass Patienten mit geringer Expression dieser identifizierten Gene länger lebten und somit unterstützten.“ das Konzept, dass die identifizierten Gene und Prozesse wichtig für das Überleben von Glioblastompatienten sind.“

Dr. Mayo schlussfolgert: „Derzeit sind Werkzeuge zur Eliminierung der Astrozyten, die den Tumor umgeben, in Tiermodellen verfügbar, aber nicht beim Menschen. Die Herausforderung besteht nun darin, Medikamente zu entwickeln, die auf die spezifischen Prozesse in den Astrozyten abzielen, die das Tumorwachstum fördern. Alternativ existieren Medikamente können umfunktioniert werden, um die in dieser Studie identifizierten Mechanismen zu hemmen.Wir glauben, dass die konzeptionellen Durchbrüche dieser Studie den Erfolg im Kampf gegen das Glioblastom beschleunigen werden.Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse als Grundlage für die Entwicklung wirksamer Behandlungen für diese tödliche Krankheit dienen werden Gehirnkrebs und andere Arten von Gehirntumoren.“

Quelle:

Universität Tel Aviv

Referenz:

Perelroizen, R., et al. (2022)Astrozyten-immunmetabolische Regulation der Tumormikroumgebung treibt die Glioblastom-Pathogenität voran. Gehirn. doi.org/10.1093/brain/awac222.

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