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Ein fehlerhaftes Gen kann erklären, warum manche Menschen trotz normaler Nahrungsaufnahme übermäßig an Gewicht zunehmen

Ein fehlerhaftes Gen, eher als eine fehlerhafte Ernährung, kann erklären, warum manche Menschen übermäßig an Gewicht zunehmen, selbst wenn sie nicht mehr essen als andere, haben UT Southwestern-Forscher am Center for the Genetics of Host Defense herausgefunden.

Die in Cell Metabolism veröffentlichten Ergebnisse beschreiben, wie ein Defekt in einem Gen namens Ovol2 dazu führte, dass Mäuse mit normaler Aktivität und normaler Nahrungsaufnahme aufgrund von Problemen bei der Körperwärmeerzeugung fettleibig wurden, als sie das Erwachsenenalter erreichten. Wenn dies auch für Menschen gilt, die ein nahezu identisches Gen und sein Proteinprodukt teilen, könnten die Ergebnisse schließlich dazu beitragen, potenzielle Behandlungen für Fettleibigkeit zu identifizieren.

Die meisten Fälle von Fettleibigkeit werden durch übermäßiges Essen oder mangelnde körperliche Aktivität verursacht, aber unsere Forschung hat gezeigt, dass eine Mutation eines wenig untersuchten Gens namens Ovol2 massive Fettleibigkeit verursacht – allein aufgrund eines Defekts in der Thermogenese oder Wärmeproduktion.“

Zhao Zhang, Ph.D., Studienleiter, Assistenzprofessor für Innere Medizin, UT Southwestern

Zhao Zhang leitete diese Studie gemeinsam mit dem Nobelpreisträger Bruce Beutler, MD, Professor für Immunologie und Direktor des Center for the Genetics of Host Defense.

Etwa 42 % der Menschen in den USA sind fettleibig, ein Zustand, der das Risiko für viele andere Gesundheitsprobleme erhöht, darunter Herzkrankheiten, Schlaganfall, Typ-2-Diabetes und bestimmte Krebsarten. Obwohl sich Forscher einig sind, dass Fettleibigkeit von einem Zusammenspiel zwischen den Genen einer Person und ihrer Umgebung herrührt, sind die Gene, die bei den häufigsten Formen von Fettleibigkeit eine wichtige Rolle spielen, nicht gut verstanden, und die berühmtesten Fettleibigkeitsmutationen bei Mäusen und Menschen verursachen ein unersättlicher Appetit.

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Um mehr über die grundlegenden Mechanismen von Fettleibigkeit zu erfahren, erklärt Dr. Zhang und Beutler und ihre Kollegen verwendeten eine Chemikalie, um zufällige Mutationen in der DNA von Mäusen zu erzeugen. Bei einer bestimmten Mäusefamilie begann die Fettleibigkeit im Alter von etwa 10 Wochen – bei den Nagetieren im jungen Erwachsenenalter – und hielt an, bis die Tiere massiv übergewichtig waren. Die Forscher identifizierten die verantwortliche Mutation in einem Gen namens Ovol2.

„Niemand hatte dieses Gen zuvor mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht“, sagte Dr. Beutler, „weil es lebensnotwendig ist.

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Die fettleibigen Mäuse erfuhren im Vergleich zu Wurfgeschwistern, die sich keiner Mutagenese unterzogen hatten, eine Zunahme des Fettgewichts um 556 %, begleitet von einer Verringerung des mageren Gewichts um 20 %. Experimente zeigten, dass die fettleibigen Tiere nicht in der Lage waren, ihre Körperkerntemperatur aufrechtzuerhalten, wenn sie Kälte ausgesetzt waren, was anscheinend auf die Unfähigkeit zurückzuführen war, eine Gewebeart namens braunes Fett effektiv zu nutzen, deren Hauptfunktion darin besteht, Wärme zu erzeugen. Weitere Tests legten nahe, dass das gesunde Ovol2-Gen die Entwicklung von weißem Fett unterdrückt, dem Hauptgewebe, das für die Energiespeicherung verantwortlich ist.

Als die Forscher das normale Ovol2-Protein überexprimierten, stellten sie fest, dass die Tiere bei Mäusen, die mit einer fettreichen Ernährung gefüttert wurden, weit weniger an Gewicht zunahmen als Wildtyp-Kontrollen. Die Autoren sagten, dass diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass Ovol2 eine Schlüsselrolle im Energiestoffwechsel spielt – was wahrscheinlich auch für den Menschen gilt, da das menschliche Ovol2-Protein der Mausversion sehr ähnlich ist. Schließlich, sagte Dr. Zhang, könnten Ärzte in der Lage sein, Fettleibigkeit zu behandeln, indem sie Patienten Medikamente geben, die die Ovol2-Funktion erhöhen.

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Dr. Beutler und Zhang sind Erfinder eines Patents, das sich auf diese Erkenntnisse bezieht.

UT Southwestern ist ein Nutrition Obesity Research Center, eines von 12 in den USA, das von den National Institutes of Health finanziert wird, und das einzige in Texas. Das Zentrum unterstützt die Arbeit von mehr als 150 UT Southwestern Wissenschaftlern zur Untersuchung der Ursachen, Vorbeugung und Behandlungsmöglichkeiten von Fettleibigkeit.

Dr. Beutler ist ein Regental Professor, der den Raymond and Ellen Willie Distinguished Chair in Cancer Research zu Ehren von Laverne und Raymond Willie, Sr. innehat. Er erhielt 2011 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für seine Entdeckung, wie das angeborene Immunsystem funktioniert aktiviert.

Andere UTSW-Forscher, die zu dieser Studie beigetragen haben, sind Yiao Jiang, Lijing Su, Sara Ludwig, Xuechun Zhang, Miao Tang, Xiaohong Li, Priscilla Anderton, Xiaoming Zhan, Mihwa Choi, Jamie Russell, Chun-Hui Bu, Stephen Lyon, Darui Xu, Sara Hildebrand, Lindsay Scott, Jiexia Quan, Rochelle Simpson, Qihua Sun, Baifang Qin, Tiffany Collie, Meron Tadesse und Eva Marie Y. Moresco.

Quelle:

UT Southwestern Medical Center

Referenz:

Zhang, Z., et al. (2022) Durch eine OVOL2-Mutation verursachte Fettleibigkeit zeigt eine doppelte Rolle von OVOL2 bei der Förderung der Thermogenese und der Begrenzung der weißen Adipogenese. Zellstoffwechsel. doi.org/10.1016/j.cmet.2022.09.018.

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