Eine Ernährungsumstellung könnte ein Schlüssel zur Verbesserung der Darmkrebsbehandlung sein, findet eine neue Studie des Rogel Cancer Center der Universität von Michigan.
Krebszellen brauchen Nährstoffe, um zu überleben und zu wachsen. Eines der wesentlichen nährstoffempfindlichen Moleküle in einer Zelle heißt mTORC1. Oft als Hauptregulator des Zellwachstums bezeichnet, ermöglicht es den Zellen, verschiedene Nährstoffe wahrzunehmen und dadurch zu wachsen und sich zu vermehren. Wenn die Nährstoffe begrenzt sind, wählen die Zellen die Nährstoff-Sensing-Kaskade herunter und schalten mTORC1 aus.
Während bekannt ist, dass mTORC1 bei Dickdarmkrebs hyperaktiv ist, lautet die Schlüsselfrage, ob Dickdarmtumoren die Wege der Nährstofferfassung kapern, um den Hauptregulator zu aktivieren.
Wenn Sie bei Dickdarmkrebs die in den Tumoren verfügbaren Nährstoffe verringern, wissen die Zellen nicht, was sie tun sollen. Ohne die Nährstoffe zum Wachsen geraten sie in eine Art Krise, die zum massiven Zelltod führt.“
Yatrik M. Shah, Ph.D., leitender Autor, Horace W. Davenport College-Professor für Physiologie an der Michigan Medicine
Forscher fanden in Zellen und Mäusen heraus, dass eine proteinarme Ernährung den Nährstoffsignalweg blockierte, der einen Hauptregulator des Krebswachstums in Gang setzt. Die Ergebnisse werden in Gastroenterology veröffentlicht.
Der Regulator, mTORC1, steuert, wie Zellen Ernährungssignale nutzen, um zu wachsen und sich zu vermehren. Es ist hochaktiv bei Krebsarten mit spezifischen Mutationen und ist dafür bekannt, dass Krebs gegen Standardbehandlungen resistent wird. Eine eiweißarme Ernährung und insbesondere eine Reduzierung von zwei wichtigen Aminosäuren veränderte die Ernährungssignale durch einen Komplex namens GATOR.
GATOR1 und GATOR2 arbeiten zusammen, um mTORC1 im Geschäft zu halten. Wenn eine Zelle viele Nährstoffe hat, aktiviert GATOR2 mTORC1. Wenn die Nährstoffe niedrig sind, deaktiviert GATOR1 mTORC1. Die Begrenzung bestimmter Aminosäuren blockiert diese Nährstoffsignalisierung.
Frühere Bemühungen, mTORC zu blockieren, konzentrierten sich darauf, seine krebserregenden Signale zu hemmen. Aber diese Hemmstoffe verursachen erhebliche Nebenwirkungen – und wenn die Patienten sie absetzen, kehrt der Krebs zurück. Die Studie legt nahe, dass die Blockierung des Nährstoffwegs durch Begrenzung der Aminosäuren durch eine proteinarme Ernährung eine alternative Möglichkeit bietet, mTORC abzuschalten.
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„Wir wussten, dass Nährstoffe wichtig für die mTORC-Regulierung sind, aber wir wussten nicht, wie sie mTORC direkt signalisieren. Wir haben entdeckt, dass der Nährstoff-Signalweg für die Regulierung von mTORC genauso wichtig ist wie der onkogene Signalweg“, sagte der Erstautor der Studie, Sumeet Solanki. Ph.D., ein Forschungsforscher am Rogel Cancer Center.
Die Forscher bestätigten ihre Ergebnisse in Zellen und Mäusen, wo sie sahen, dass die Begrenzung von Aminosäuren das Wachstum von Krebs stoppte und zu einem erhöhten Zelltod führte. Sie untersuchten auch Gewebebiopsien von Patienten mit Dickdarmkrebs, die bestätigten, dass hohe mTORC-Marker mit einer höheren Resistenz gegen Chemotherapie und schlechteren Ergebnissen korrelierten. Solanki sagte, dies könnte eine Gelegenheit für eine direkte Behandlung von Patienten mit diesem Marker bieten.
„Eine eiweißarme Diät ist keine eigenständige Behandlung. Sie muss mit etwas anderem kombiniert werden, wie etwa einer Chemotherapie“, sagte Solanki.
Das Risiko bei einer eiweißarmen Ernährung besteht darin, dass Menschen mit Krebs häufig Muskelschwäche und Gewichtsverlust erleiden, was eine Begrenzung des Proteins verschlimmern könnte.
„Krebspatienten langfristig auf eine eiweißarme Ernährung zu setzen, ist nicht ideal. Aber wenn Sie wichtige Zeitpunkte finden – wie zu Beginn einer Chemotherapie oder Bestrahlung –, in denen Patienten eine oder zwei Wochen lang eine eiweißarme Ernährung einhalten könnten, dann sind wir das könnte möglicherweise die Wirksamkeit dieser Behandlungen erhöhen“, sagte Shah.
Weitere Forschung wird dieses Konzept eines therapeutischen Fensters zur Begrenzung von Aminosäuren verfeinern. Die Forscher werden auch versuchen zu verstehen, wie diese Wege Resistenzen gegen die Behandlung erzeugen und ob ein Inhibitor die GATOR-Komplexe blockieren könnte.
Quelle:
Referenz:
Solanki, S., et al. (2022) Eine fehlregulierte Aminosäureerkennung treibt das Wachstum von Darmkrebs und die metabolische Umprogrammierung voran, was zu Chemoresistenz führt. Gastroenterologie. doi.org/10.1053/j.gastro.2022.11.014.
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