Ein Forscherteam am MD Anderson Cancer Center der University of Texas hat eine Nanotechnologie-Plattform entwickelt, die die Art und Weise verändern kann, wie das Immunsystem solide Tumorzellen sieht, und sie empfänglicher für eine Immuntherapie macht. Die vorklinischen Ergebnisse deuten darauf hin, dass dieser anpassungsfähige Immunkonversionsansatz das Potenzial für eine breite Anwendung bei vielen Krebsarten hat.
Die heute in Nature Nanotechnology veröffentlichte Studie beschreibt die Verwendung dieser Plattform zur künstlichen Anbringung eines Aktivierungsmoleküls an der Oberfläche von Tumorzellen, wodurch eine Immunantwort sowohl in In-vivo- als auch in In-vitro-Modellen ausgelöst wird. Wen Jiang, MD, Ph.D., Assistenzprofessor für Radioonkologie, und Betty Kim, MD, Ph.D., Professorin für Neurochirurgie, leiteten gemeinsam die Studie.
Mit dieser neuen Plattform verfügen wir nun über eine Strategie, um einen soliden Tumor zumindest immunologisch in einen hämatologischen Tumor umzuwandeln, der häufig eine viel höhere Ansprechrate auf Immuntherapiebehandlungen aufweist. Wenn wir in der Lage sind, diesen Ansatz in der Klinik umzusetzen und zu validieren, können wir möglicherweise näher an das maximale Aktivitätsniveau von Immuntherapeutika bei Krebsarten herankommen, die traditionell nicht gut angesprochen haben.“
Wen Jiang, MD, Ph.D., Assistenzprofessor für Radioonkologie
Die Immuntherapie hat hohe Ansprechraten bei Blutkrebs wie Leukämie und Lymphom, aber der Erfolg war bei soliden Tumoren unterschiedlich. Wissenschaftler haben daran gearbeitet, die Mechanismen besser zu verstehen, die eine bessere Reaktion verhindern. Eine Erklärung ist, dass die unterschiedliche Expression von immunregulierenden Molekülen auf Blutkrebszellen im Vergleich zu soliden Tumorzellen beeinflusst, wie sie mit Immunzellen interagieren.
Der SLAMF7-Rezeptor (Lymphocytic Activation Molecule Family Member 7) ist entscheidend für die Aktivierung der körpereigenen Immunzellen gegen Krebszellen und fungiert als „Eat Me“-Signal. Es findet sich jedoch fast ausschließlich auf der Oberfläche von Blutkrebszellen und nicht in soliden Tumorzellen, was es zu einem attraktiven Ziel für den Immunkonversionsansatz der Forscher macht.
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Um die Expression von SLAMF7 auf soliden Tumorzellen zu fördern, entwickelten die Forscher ihre Plattform für bispezifische Tumor-transformierende Nanokonjugate (BiTN). Diese Nanosysteme sind so konzipiert, dass ein Molekül an die Oberfläche von gezielten Tumorzellen bindet und ein zweites Molekül eine Immunantwort aktiviert.
In dieser Studie verwendeten die Forscher BiTN mit SLAMF7 und einem HER2-erkennenden Antikörper, um auf HER2-positive Brustkrebszellen abzuzielen. In Labormodellen befestigte das Nanokonjugat SLAMF7 erfolgreich an den Brustkrebszellen, was zu einer Phagozytose oder Aufnahme durch Immunzellen führte. Der Ansatz sensibilisierte die Brustkrebszellen auch für die Behandlung mit einem Anti-CD47-Antikörper, der das „Don’t eat me“-Signal von Tumorzellen blockiert, um die Reaktionen bei soliden Tumoren weiter zu verstärken.
Eines der spannendsten Dinge an dieser Plattform sind laut den Autoren die breiten Anwendungsmöglichkeiten. Der Ansatz wäre nicht spezifisch für einen Krebstyp oder ein regulatorisches Molekül, sondern hat das Potenzial, eine universelle Strategie für mehrere verschiedene solide Tumortypen zu sein. Als Machbarkeitsnachweis entwickelten die Autoren auch BiTN mit Folsäure anstelle des Anti-HER2-Antikörpers, um mit ähnlichen Ergebnissen auf dreifach negativen Brustkrebs abzuzielen.
„Da es sich um konstruierte Konstrukte handelt, kann dies als Plug-and-Play-Ansatz verwendet werden, um verschiedene Tumor-Targeting-Mittel oder Immunmoleküle auf die Oberfläche des Nanopartikels zu integrieren“, sagte Kim. „Für Patienten mit soliden Tumoren, die nicht auf die Immuntherapie angesprochen haben, sehen wir dies als zusätzlichen Vorteil, um den Teil des Tumors anzusprechen, der nicht angesprochen hat.“
Die Studie wurde teilweise vom Career Catalyst Research Grant der Susan G. Komen Foundation, dem National Cancer Institute/National Institutes of Health (1K08 CA241070, P30 CA016672) und dem US-Verteidigungsministerium unterstützt.
Quelle:
MD Anderson Krebszentrum der Universität von Texas
Referenz:
Lu, Y., et al. (2022)Immunologische Umwandlung von soliden Tumoren unter Verwendung eines bispezifischen Nanobiokonjugats für die Krebsimmuntherapie. Natur Nanotechnologie. doi.org/10.1038/s41565-022-01245-7.
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