Forscher am Lieber Institute for Brain Development (LIBD) glauben, dass sie ein Rätsel gelöst haben, das Wissenschaftler seit mehr als 70 Jahren herausfordert: Wie die Gehirnchemikalie Dopamin mit Schizophrenie zusammenhängt, der oft verheerenden Gehirnstörung, die durch wahnhaftes Denken, Halluzinationen und andere gekennzeichnet ist Formen der Psychose.
Durch ihre Untersuchung der Expression von Genen im Nucleus caudatus – einer Region des Gehirns, die mit emotionalen Entscheidungen verbunden ist – fanden die Forscher physische Beweise dafür, dass neuronale Zellen nicht in der Lage sind, den Dopaminspiegel genau zu kontrollieren, und sie identifizierten auch den genetischen Mechanismus dafür steuert den Dopaminfluss. Ihre Ergebnisse wurden heute in der Fachzeitschrift Nature Neuroscience veröffentlicht.
Bisher konnten Wissenschaftler nicht entschlüsseln, ob die Dopamin-Verbindung ein ursächlicher Faktor oder nur ein Weg zur Behandlung von Schizophrenie war. Wir haben den ersten Beweis dafür, dass Dopamin ein ursächlicher Faktor für Schizophrenie ist.“
Daniel R. Weinberger, MD, Geschäftsführer und Direktor des Lieber-Instituts und Mitautor der Studie
Dopamin, eine Art Neurotransmitter, wirkt als chemischer Botenstoff, der Signale zwischen Neuronen – Nervenzellen im Gehirn – sendet, um deren Aktivität und Verhalten zu ändern. Dopamin ist der Belohnungsneurotransmitter, der es Menschen ermöglicht, Freude zu empfinden.
Laut dem National Institute of Mental Health ist Schizophrenie eine der 15 häufigsten Ursachen für Behinderungen weltweit, mit psychotischen Symptomen wie Halluzinationen, Wahnvorstellungen und Denkstörungen sowie vermindertem Ausdruck von Emotionen, verminderter Motivation, Ziele zu erreichen, Schwierigkeiten in soziale Beziehungen, motorische Beeinträchtigung und kognitive Beeinträchtigung. Die Symptome beginnen typischerweise in der späten Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter, obwohl kognitive Beeinträchtigungen und ungewöhnliche Verhaltensweisen manchmal in der Kindheit auftreten. Gegenwärtige Behandlungen für Schizophrenie umfassen Antipsychotika, die die Symptome der Psychose behandeln, aber nicht die Ursache.
„Eine der Hauptnebenwirkungen der Medikamente zur Behandlung von Schizophrenie ist der Mangel an Lust und Freude“, sagte Dr. Jennifer Erwin, eine Forscherin am Institut und eine der Autorinnen des Berichts. „Wenn wir den Dopaminrezeptor gezielt mit Medikamenten ansprechen könnten, könnte das theoretisch eine neue Behandlungsstrategie sein, die die Freude eines Patienten nicht so sehr einschränken würde.“
Wissenschaftler wissen seit Jahrzehnten, dass unregelmäßige Dopaminspiegel in gewissem Zusammenhang mit Psychosen stehen und ein kritischer Faktor bei Schizophrenie, Alzheimer und anderen neuropsychiatrischen Störungen sind. Drogen, die Dopamin im Gehirn erhöhen, wie Amphetamine, sind dafür bekannt, Psychosen zu verursachen. Medikamente, die Psychosen behandeln, tun dies, indem sie die Dopaminaktivität reduzieren.
Diese Beobachtungen haben Generationen von Wissenschaftlern dazu inspiriert, zu versuchen zu verstehen, ob – und wie – ein Ungleichgewicht von Dopamin tatsächlich mit Schizophrenie zusammenhängt. Dopamin überträgt Informationen im Gehirn, indem es mit Proteinen auf der Oberfläche von Gehirnzellen, den sogenannten Dopaminrezeptoren, interagiert. Durch die Untersuchung dieser Rezeptoren haben Wissenschaftler des Lieber-Instituts neue Beweise gefunden, die bestätigen, dass Dopamin ein ursächlicher Faktor für Schizophrenie ist.
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Die Ermittler untersuchten Hunderte von Gehirnproben, die dem Lieber-Institut gespendet wurden, von über 350 Personen, einige mit Schizophrenie und andere ohne psychiatrische Erkrankung. Sie entschieden sich dafür, sich auf den Nucleus caudatus zu konzentrieren, einen Teil des Gehirns, der von entscheidender Bedeutung ist, um zu lernen, wie man komplexe Ideen und Verhaltensweisen automatischer und intuitiver macht, aber auch, weil er die reichste Dopaminversorgung des Gehirns hat. Sie untersuchten auch eine Region des menschlichen Genoms, die in großen internationalen genetischen Studien mit dem Risiko einer Schizophrenie in Verbindung gebracht wurde. Diese Region enthält die Gene für die Proteinrezeptoren, die auf Dopamin ansprechen, was auf die Dopamin-Schizophrenie-Verbindung hinweist. Aber während genetische Daten höchstens auf eine Rolle von Dopaminrezeptoren hindeuten, die für Schizophrenie gefährdet sind, sind die Daten nicht schlüssig und identifizieren nicht, was die Beziehung tatsächlich ist. Bei der Entdeckung der Mechanismen, die Dopaminrezeptoren zu einem Risikofaktor machen, gingen die Forscher des Lieber-Instituts kritisch weiter.
Der Mechanismus existiert spezifisch in einem Subtyp des Dopaminrezeptors, dem sogenannten Autorezeptor, der auf der „männlichen“ Seite der Verbindung zwischen Neuronen liegt, dem präsynaptischen Terminal. Dieser Autorezeptor reguliert, wie viel Dopamin aus dem präsynaptischen Neuron freigesetzt wird. Wenn die Autorezeptoren beeinträchtigt sind, wird der Dopaminfluss im Gehirn schlecht kontrolliert und zu viel Dopamin fließt zu lange.
Die Forscher fanden heraus, dass eine verminderte Expression dieses Autorezeptors im Gehirn den genetischen Hinweis auf ein Krankheitsrisiko erklärt. Dies stimmt mit der vorherrschenden Hypothese überein, dass zu viel Dopamin bei Psychosen eine Rolle spielt, und ist ein starker Beweis dafür, dass das Dopamin-Schizophrenie-Rätsel endlich gelöst wurde.
Die bahnbrechende Neurowissenschaftlerin Dr. Sol Snyder begrüßte die Studie als einen Durchbruch, an dem viele Jahrzehnte gearbeitet wurden. Dr. Snyder ist ein angesehener Professor für Neurowissenschaften, Pharmakologie und Psychiatrie und Gründer der Abteilung für Neurowissenschaften an der Johns Hopkins University School of Medicine, die seinen Namen trägt. Er war der Wissenschaftler, der entdeckte, dass Antipsychotika wirken, indem sie das Gehirn-Dopamin reduzieren.
„Es gibt viele verworrene Daten, die auf die Relevanz von Dopamin und Dopaminrezeptoren bei Schizophrenie hindeuten“, sagte Dr. Snyder, der nicht an diesem Forschungsprojekt beteiligt war. „Das Wichtigste, was diese Forscher getan haben, ist das Sammeln von Daten, die alles zusammenfügen und auf eine überzeugende Weise zeigen, dass das Dopaminsystem bei Schizophrenie aus dem Lot geraten ist und dass dies ursächlich für die Krankheit ist.“
„Seit Jahrzehnten wird über die Verbindung von Dopamin und Schizophrenie diskutiert“, sagte Dr. Snyder. „Früher sagten sie: ‚Nun, es ist interessant, darüber zu spekulieren, aber es gibt keine soliden Beweise.‘ Aber jetzt, da uns viel genauere Daten zur Verfügung stehen, kommen wir immer wieder auf dieselbe Geschichte zurück. Man muss es nicht mehr Hypothese nennen.“
Quelle:
Lieber Institut für Gehirnentwicklung
Referenz:
Benjamin, KJM, et al. (2022) Die Analyse des Transkriptoms des Nucleus caudatus bei Personen mit Schizophrenie hebt die Wirkung von Antipsychotika und neuen Risikogenen hervor. Natur Neurowissenschaften. doi.org/10.1038/s41593-022-01182-7.
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