Nanopartikel oder winzige Moleküle, die eine Nutzlast von Medikamenten und anderen Wirkstoffen liefern können, sind vielversprechend für die Behandlung von Krebs. Wissenschaftler können sie in verschiedenen Formen aus unterschiedlichen Materialien bauen, oft als poröse, kristallähnliche Strukturen, die aus einem Gitter aus Metall und organischen Verbindungen bestehen, oder als Kapseln, die ihren Inhalt in einer Hülle einschließen. Wenn diese Partikel in einen Tumor injiziert werden, können sie Behandlungen freisetzen, die Krebszellen direkt angreifen oder andere Behandlungen wie Immuntherapie und Bestrahlung ergänzen.
In einer gemeinsamen Anstrengung von Krebsspezialisten und Chemikern haben Forscher der University of Chicago eine fortschrittliche Art von Nanopartikeln formuliert, die eine aus Bakterien stammende Verbindung trägt, die auf einen starken Signalweg des Immunsystems namens STING abzielt. Die Partikel stören die Blutgefäßstruktur des Tumors und regen eine Immunantwort an. Dieser Ansatz trägt auch dazu bei, die Resistenz gegen Immuntherapiebehandlungen bei bestimmten Bauchspeicheldrüsentumoren zu überwinden, und verbessert auch das Ansprechen auf die Strahlentherapie bei Gliomen.
Dies war eine ungewöhnliche Zusammenarbeit zwischen Medizin und anorganischer Chemie, um diesen ungedeckten Bedarf an der Behandlung von Tumoren zu decken, die mit konventioneller Therapie nicht behandelbar sind. Wir waren in der Lage, ein Immunstimulans bereitzustellen, das selbst Antitumor-Aktivität aufweist, und ermöglichten die Bestrahlung und Immuntherapie, um diese Tumore zu heilen.“
Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor und Lehrstuhl für Bestrahlung und zelluläre Onkologie an der UChicago
Die Studie „Zinc cyclo di-AMP nanoparticles target and suppress tumors via endothelial STING activation and tumor-associated macrophage reinvigoration“ wurde am 26. Oktober 2022 in Nature Nanotechnology veröffentlicht.
Kalte, heiße und heißere Tumore
Wie immer bei Krebs erweisen sich einige Tumore selbst gegen die modernsten Behandlungen als resistent. Die Immuntherapie entfesselt das körpereigene Immunsystem, um Krebszellen zu finden und zu zerstören, aber die Tumore müssen „heiß“ oder entzündet sein, damit diese Behandlungen wirksam sind. Sogenannte „kalte“ Tumore, die nicht entzündet sind, können sich vor dem Immunsystem verstecken, wachsen aber weiter und bilden Metastasen.
In zwei Studien, die 2014 veröffentlicht wurden, zeigten Weichselbaum und andere UChicago-Forscher, dass Mäuse, denen ein Proteinweg namens STING fehlte, in Verbindung mit einer Immuntherapie oder einer hochdosierten Strahlenbehandlung keine wirksame Immunantwort auf Krebs entwickelten. STING, kurz für Stimulator of Interferon Genes Complex, ist ein entscheidender Teil des Prozesses, auf den sich das Immunsystem verlässt, um Bedrohungen – wie Infektionen oder Krebszellen – zu erkennen, die durch das Vorhandensein von DNA gekennzeichnet sind, die beschädigt oder am falschen Ort ist , innerhalb der Zelle, aber außerhalb des Zellkerns.
Seitdem ist STING zu einem verlockenden Ziel für Behandlungen geworden, um kalte Tumore zu erhitzen und bereits heiße Tumore heißer zu machen. Dies war jedoch eine Herausforderung, da Medikamente, die den STING-Signalweg stimulieren, in der Regel sehr klein und wasserlöslich sind. Wenn sie intravenös injiziert werden, werden sie schnell durch die Nierenfiltration ausgeschieden und können in hohen Dosen eine Toxizität für normales Gewebe verursachen.
Wenbin Lin, PhD, James-Franck-Professor für Chemie an der UChicago, ist auf den Aufbau von Nanostrukturen spezialisiert, die Tumoren eine Vielzahl von Verbindungen zuführen können. Nanopartikel neigen dazu, aufgrund ihrer wirren Gefäßsysteme und Lymphsysteme in Tumoren eingeschlossen zu werden, sodass sie mehr ihrer Nutzlasten genau dort abgeben können, wo sie benötigt werden. Lin hat eine neue Art von Partikeln namens nanoskalige Koordinationspolymere (NCPs) entwickelt, die einen ungiftigen Zinkphosphatkern haben, der von Lipidschichten umgeben ist. Diese NCPs haben den Vorteil, dass sie für eine kontrollierte Freisetzung konstruiert werden können, wodurch die Arzneimittelablagerung in Tumoren weiter erhöht wird.
Lin, der als anorganischer Chemiker ausgebildet ist, sagt, dass er sich aufgrund seiner Erfahrung in der Entwicklung von Partikeln mit unterschiedlichen Eigenschaften in einer einzigartigen Situation befindet, wenn er an medizinischen Behandlungen arbeitet. „Es handelt sich um eine einzigartige Technologie, die sich gut für die Abgabe vieler Wirkstoffe eignet. Wir wissen bereits, wie die Oberfläche modifiziert werden kann, damit sie im Blut zirkulieren und nicht von Makrophagen verschlungen werden können“, sagte er.
Eine vielseitige Technologie
In der neuen Studie beluden die Teams von Weichselbaum und Lin die NCPs mit einem Nukleotid namens zyklisches dimeres Adenosinmonophosphat (CDA). CDA ist ein Stück DNA, das Bakterien erzeugen, wenn sie in einen Wirt eindringen; sein plötzliches Auftreten – sei es durch eine Infektion oder durch ein Nanopartikel – löst den STING-Weg und die angeborene Immunantwort des Wirts aus, um den Krebs zu bekämpfen.
Diese verstärkte Immunantwort griff die Tumore auf vielfältige Weise an, unterdrückte das Tumorwachstum und verhinderte die Metastasierung bei mehreren Krebsarten. Es zerstörte Endothelzellen in den Blutgefäßen von Tumoren und erhöhte die Ablagerung von CDA in Tumoren weiter. Überraschenderweise verbesserte es auch die Fähigkeit von Tumor-assoziierten Makrophagen, die Tumore infiltriert hatten, Antigene zu präsentieren, die sie für einen Angriff durch Anti-Tumor-T-Zellen markieren.
Darüber hinaus machte dieser Ansatz nicht entzündete, kalte Bauchspeicheldrüsentumoren anfälliger für eine Immuntherapiebehandlung. Es war auch wirksam gegen Gliom, indem es die Blut-Hirn-Schranke effektiv überquerte, um die Resistenz gegen die Immuntherapie umzukehren und die Wirkung von Strahlenbehandlungen zu verstärken.
„Das ist der brillante Teil dieser Nanoformulierungen. Wir konnten einen STING-Agonisten einkapseln, der extrem wirksam ist und sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunität fördert“, sagte Weichselbaum.
Lin, der ein Start-up-Unternehmen namens Coordination Pharmaceuticals gegründet hat, um NCPs zu entwickeln, ist begeistert von ihrem Potenzial für weitere klinische Anwendungen.
„Dies hat ein enormes Potenzial, weil wir nicht auf eine einzige Verbindung beschränkt sind. Wir können andere Nukleotide formulieren und andere Medikamente im selben NCP verwenden“, sagte er. „Die Technologie ist vielseitig, und wir suchen nach Möglichkeiten, Formulierungen zu optimieren, um mehr NCP-Kandidaten in klinische Studien aufzunehmen. Kleine Start-ups können klinische Kandidaten in viel kürzerer Zeit voranbringen als große Pharmaunternehmen.“
Quelle:
Referenz:
Yang, K., et al. (2022)Zinkzyklische Di-AMP-Nanopartikel zielen auf Tumore ab und unterdrücken diese durch endotheliale STING-Aktivierung und tumorassoziierte Makrophagen-Wiederbelebung. Natur Nanotechnologie. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.
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