In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Grenzen in der Zellinfektion und Mikrobiologieuntersuchten Forscher die komplexe Beziehung zwischen dem Darmmikrobiom von Menschen in verschiedenen Ländern und dem beobachteten Schweregrad der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), gemessen als Krankenhausaufenthaltsrate des entsprechenden Landes.
Lernen: Der Schweregrad von COVID-19 ist mit Variationen des Darmmikrobioms auf Populationsebene verbunden. Bildnachweis: Kateryna Kon/Shutterstock
Hintergrund
Die Zusammensetzung des Mikrobioms variiert je nach geografischem Standort, was mit einer Reihe von Krankheiten und deren Schweregrad verbunden ist. Daher könnte die Untersuchung dieser Beziehung auf Bevölkerungsebene dazu beitragen, Unterschiede im Schweregrad von COVID-19 zwischen verschiedenen Ländern aufzuklären.
Über das Studium
In der vorliegenden Studie analysierten die Forscher 3.055 Darmmikrobiomproben aus 12 Ländern mit einer Kombination aus konventionellen und maschinellen Lernansätzen. Der Zwei-Analysen-Ansatz stärkte die Ergebnisse und ihre Interpretation, indem die lineare Analyse um die traditionellen Methoden mit hochdimensionaler (HD) Analyse erweitert wurde. Die Studienanalyse berücksichtigte somit die Komplexität des Mikrobioms auf individueller und Bevölkerungsebene.
Die Forscher wandten die permutationsmultivariate Varianzanalyse (PERMANOVA) an, um die obersten Taxa auf Gattungsebene zu identifizieren, die sich zwischen zwei COVID-19-Schweregruppen unterscheiden. Sie verwendeten ein unüberwachtes maschinelles Lerntool namens Topological Data Analysis (TDA), um nichtlineare Effekte in den Huntington-Mikrobiomdaten dieser Studie zu erkennen.
Die Studienpopulation umfasste alle gesunden Personen über zwei Jahre, einschließlich schulpflichtiger Kinder und Erwachsener. Das Team sammelte Altersdaten und Kategorie, wobei letztere als Metadaten erhalten wurden. Darüber hinaus verwendeten sie demografische Daten auf Stichprobenebene zu Geschlecht und Body-Mass-Index (BMI).
Die Forscher sammelten Daten zum Schweregrad von COVID-19 aus der Datenbank Our World in Data (OWID) und verwendeten Krankenhauseinweisungen als Metrik, die die hypothetischen immunmodulierenden Wirkungen des Mikrobioms widerspiegeln. Die Studiendaten umfassten die Krankenhausaufenthalte vor der Einführung des COVID-19-Impfstoffs, um mögliche Verwechslungen zu vermeiden. Das Team gruppierte alle 12 Länder in COVID-19-Schweregruppen mit „hohem“ und „niedrigem“ Schweregrad. Ersteres umfasste Kanada, Estland, Finnland, Dänemark, die Niederlande und die Vereinigten Staaten, und Letzteres hatte Frankreich, Italien, Israel, Großbritannien, Spanien und Schweden. Darüber hinaus verwendeten die Forscher Balkendiagramme, um Unterschiede in der relativen Gesamthäufigkeit des Mikrobioms in allen COVID-19-Gruppen zu beobachten. Sie führten eine Beta-Diversitätsanalyse durch, um die Unterschiede in Bezug auf die Zusammensetzung des Mikrobioms zwischen den beiden Schweregradgruppen von COVID-19 zu bewerten. Ebenso verwendeten sie den Shannon-Index, um den Artenreichtum und die Gleichmäßigkeit innerhalb der Mikrobiompopulation (Alpha-Diversität) zu berücksichtigen.
Studienergebnisse
PERMANOVA identifizierte explizit mit COVID-19 assoziierte Taxa wie Eubacterium rectale und Bifidobacterium sowie die Gattung Adolescentis als die beiden nützlichsten Taxa. Zhenget al. haben gezeigt, dass diese Bakteriengattungen die Immunantwort beeinflussen, was erklärt, warum die Forscher sie bei schwerkranken COVID-19-Patienten nicht gefunden haben. Diese Ergebnisse hatten auch Ähnlichkeiten und Diskrepanzen mit anderen Studien auf individueller Ebene. In Übereinstimmung mit dem von Yeoh et al. In der Studie stellten die Forscher eine Zunahme der Bacteroides-Population und eine Abnahme der Actinobacteria bei COVID-19-Patienten im Vergleich zu Kontrollen fest. Andererseits beobachteten die aktuellen Studienautoren im Gegensatz zu Wu et al. keinen Rückgang der Firmicutes, wenn der Schweregrad von COVID-19 zunahm.
Darüber hinaus identifizierte PERMANOVA Prevotella copri, einen Bacteroidetes-Stamm, von dem bekannt ist, dass er die Entwicklung von rheumatoider Arthritis begünstigt, von Alpizar-Rodriguez et al. und Drago im Jahr 2019. Eine weitere kleine Studie zeigte eine Verringerung der Anreicherung von Prevotella copri bei COVID-19-Patienten und eine positive Korrelation mit der Belastung der oberen Atemwege durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2); zusätzlich eine Proliferation der E.coli-Population bei COVID-19-Patienten, genau wie bei PERMANOVA. Die TDA-Analyse zeigte jedoch keinen signifikanten Zusammenhang zwischen diesen Bakterien und dem Schweregrad von COVID-19. Stattdessen fand TDA eine Anreicherung von Prevotella copri im selben Bereich des Diagramms wie die Gruppe mit hohem Schweregrad, wenn auch unter der Signifikanzschwelle.
Darüber hinaus identifizierte TDA entzündungshemmende Bakterien, Eubacterium rectale, Bifidobacterium longum und Bifidum, in Verbindung mit der niedrigen Gruppe. Bei anderen viralen Atemwegsinfektionen bieten diese Bakterienstämme eine Vielzahl vorteilhafter Wirkungen, indem sie die Darm-Lungen-Achse stimulieren. Diese beiden Bifidobakterien-Stämme blieben jedoch in einer randomisierten kontrollierten Studie von Ivashkin et al. bei den klinischen Ergebnissen von COVID-19-Patienten im Krankenhaus unwirksam.
Diese Ergebnisse deuten auf einen vernachlässigbaren Einfluss des Mikrobioms auf den Schweregrad von COVID-19 hin. In Wirklichkeit könnte das Mikrobiom jedoch ein vielversprechendes Ziel für die COVID-19-Prophylaxe sein. Ein aktueller Preprint einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) von Wischmeyer et al. zeigten, dass SARS-CoV-2-exponierte Personen, die täglich ein Lactobacillus-basiertes Probiotikum konsumierten, weniger anfällig für die Entwicklung von COVID-19 waren oder es später entwickelten als Kontrollen. Bifidobakterienarten befallen dendritische Zellen der Darmschleimhaut, wie in einer Studie von López et al., 2011, beobachtet wurde. Darüber hinaus haben sie spezifische Auswirkungen auf die T-Zell-Differenzierung. Beispielsweise haben vier B.bifidum-Stämme T-Helfer-17-Zellen (Th17)-induzierende Wirkungen. Dieselbe Studie zeigte, dass das Th17-Induktor-Zytokin Interleukin (IL)-6 den COVID-19-Zytokinsturm antreibt, was wiederum darauf hindeutet, dass das Mikrobiom ein Regulator der regulatorischen T-Zellen (Treg)/Th17-Achse ist, die verantwortlich ist zum Schutz vor Krankheitserregern, ohne eine Autoimmunreaktion auszulösen.
TDA bot konventionellen Analysemethoden eine überlegene Leistung bei der Untersuchung der komplexen Beziehung zwischen dem Mikrobiom und dem Schweregrad von COVID-19, was zu Widersprüchen zwischen den aktuellen Ergebnissen und der früheren Literatur führte. Es wurde festgestellt, dass die Gattung Collinsella mit einem normalen Body-Mass-Index (BMI) assoziiert war und Collinsella aerofacis ein entzündungsförderndes Profil und eine regulierte Immunität aufwies.
Umgekehrt fand eine andere Studie eine positive Assoziation der Gattung Collinsella mit Insulin und eine negative Korrelation mit dem Verzehr von Ballaststoffen. TDA schlug auch einen Zusammenhang mit den Confoundern auf individueller und Länderebene vor, einschließlich des Anteils der über 70-Jährigen an der Bevölkerung, des Bruttoinlandsprodukts (BIP) und des Index der menschlichen Entwicklung miteinander und der drei entzündungshemmenden Faktoren Bakterien, die in der Gruppe mit niedrigem COVID-19-Schweregrad beobachtet wurden.
Schlussfolgerungen
Die aktuelle Studie unterstützt den Wert eines Assoziationsdesigns auf Bevölkerungsebene für Studien, die die Mikrobiom-COVID-19-Beziehung untersuchen. Darüber hinaus validierte diese Arbeit die Verwendung von TDA bei der Identifizierung neuer Mikrobiom-Erkrankungs-Assoziationen. Zukünftige Studien sollten darauf abzielen, die direkten und indirekten Auswirkungen von Ernährung, Wohlstand und Leistung im Gesundheitswesen zu untersuchen und gleichzeitig die komplexe Beziehung zwischen dem Schweregrad von COVID-19 und dem Darmmikrobiom zu untersuchen.
Referenz:
- Lymberopoulos, E. et al. (2022) „Der Schweregrad von COVID-19 ist mit Variationen des Darmmikrobioms auf Populationsebene verbunden“, Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 12. doi: 10.3389/fcimb.2022.963338. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2022.963338/full
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