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Krankheitsprogression im Rhesusaffen-Modell nach Inokulation mit den Varianten Delta, Omicron BA.1 und Omicron BA.2

In einer kürzlich veröffentlichten Studie bioRxiv* Preprint-Server verglichen die Forscher die Schweregrade der Erkrankung, die durch verschiedene besorgniserregende Varianten (VOCs) des Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) des schweren akuten respiratorischen Syndroms im Rhesusaffenmodell verursacht wurden.

Studie: SARS-CoV-2 Omicron BA.1 und BA.2 sind bei Rhesusaffen im Vergleich zu Delta abgeschwächt. Bildnachweis: Fit Ztudio/Shutterstock
Lernen: SARS-CoV-2 Omicron BA.1 und BA.2 sind bei Rhesusaffen im Vergleich zu Delta abgeschwächt. Bildnachweis: Fit Ztudio/Shutterstock

Hintergrund

Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) von SARS-CoV-2-Genomen führte zur Früherkennung seiner VOCs, das sind jene Varianten, die eine erhöhte Übertragbarkeit und Schwere der Erkrankung aufweisen. Bisher hat WGS Forschern dabei geholfen, fünf SARS-CoV-2-VOCs zu identifizieren, darunter Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) und Omikron (B.1.1.529). Tiermodelle ermöglichen den Vergleich ihrer Infektionsdynamik unter Umgehung bevölkerungsweiter Störfaktoren wie früherer SARS-CoV-2-Infektionen und Impfschutz, was es schwierig macht, die evolutionäre Bedeutung jedes VOC in der menschlichen Population zu identifizieren.

Über das Studium

In der vorliegenden Studie verwendeten die Forscher das Rhesus-Makaken-Modell, um Unterschiede in der Pathogenität zwischen VOCs von SARS-CoV-2 Delta, Omicron BA.1 und Omicron BA.2 zu untersuchen. Sie verwendeten Baby-Hamster-Nierenzellen (BHKs), die das menschliche oder Rhesus-Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) exprimieren. Ebenso verwendeten sie pseudotypisiertes vesikuläres Stomatitisvirus (VSV), das das S-Protein der VOCs Delta, Omicron BA.1 und Omicron BA.2 exprimiert, um das Eintrittsprofil der jeweiligen VOCs zu untersuchen.

Das Team bildete drei Gruppen von sechs Rhesusaffen, die intranasal und intratracheal mit 2 × 106 mittlerer Gewebekultur-Infektionsdosis (TCID50) von Delta oder Omicron BA.1 und BA.2 VOCs inokuliert wurden. Die Forscher sammelten Nasenabstriche von infizierten Tieren null, zwei, vier und sechs Tage nach der Impfung (dpi). Sie entdeckten das Vorhandensein von viraler genomischer Ribonukleinsäure (gRNA) und subgenomischer RNA (sgRNA) in den Proben der bronchialen Zytologiebürste (BCB und bronchoalveoläre Lavage (BAL)) der Testtiere. Außerdem entwickelte das Team für jedes Tier eine Fläche unter der Kurve – ein Maß für die Gesamtmenge an viraler gRNA und sgRNA, die zwischen zwei und sechs dpi abgegeben wird.

Sie euthanasierten die Testtiere bei sechs dpi, um Gewebe aus den oberen und unteren Atemwegen und dem Darmtrakt zu entnehmen. Das Team analysierte Röntgenaufnahmen aller Tiere auf das Vorhandensein von Lungeninfiltraten. Schließlich analysierten die Forscher Nasosorptions-, Serum- und BAL-Proben auf das Vorhandensein von neun verschiedenen Zytokinen.

Studienergebnisse

Die meisten Testtiere in allen drei Studiengruppen hatten während der gesamten Studie Tage mit reduziertem Appetit. Die Forscher beobachteten jedoch Atemwegssymptome bei vier mit Delta infizierten Tieren, einem mit Omicron BA.2 infizierten Tier und keinem mit Omicron BA.1-Infektion. Im Vergleich zu Delta zeigte Omicron einen reduzierten Eintritt in die BHK-Zelllinie. Darüber hinaus ähnelten die Untervarianten von Omicron in Nasenabstrichen D614G, Alpha und Beta, während die Viruslast bei Tieren, die mit Delta VOC geimpft wurden, höher war. In BCB-Proben und Lungengewebe war die Viruslast nur für Delta VOC am höchsten. Das Vorhandensein viraler RNA war auch in Oropharynx- und Rektalabstrichen im Vergleich zu Nasenabstrichen begrenzt, und auch die Blutproben wiesen an keinem Untersuchungstag virale RNA auf.

Ähnlich wie Nasenabstrichproben hatten BAL- und BCB-Proben die höchste Viruslast bei zwei dpi, die zwischen vier und sechs dpi abnahm. Während die Autoren in BCB-Proben von Tieren, die mit Omicron BA.1 oder BA.2 geimpft wurden, im Vergleich zu Delta weniger virale RNA entdeckten, gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in der Menge an viraler RNA, die in BAL-Proben nachgewiesen wurde.

Obwohl die systemische Reaktion vergleichbar war, wurden Zytokine und Chemokine in den oberen Atemwegen bei Delta-inokulierten Tieren auf höhere Werte hochreguliert als bei Omicron BA.1- oder BA.2-inokulierten Tieren. Die Nasosorptionsproben von Tieren, die mit Delta herausgefordert wurden, wiesen an allen Tagen erhöhte IL-1-Rezeptorantagonisten (IL1-RA), Interleukin-6 (IL-6), IL-15 und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) auf. mit nur wenigen Änderungen der Zytokin- und Chemokinspiegel in BAL-Proben. Umgekehrt zeigten Serumproben in allen Gruppen bis zu zwei dpi ähnliche Reaktionen, mit leichten Abweichungen um sechs dpi.

Die virale RNA war bei Omicron-inokulierten Tieren hauptsächlich auf die Atemwege beschränkt, während virale RNA bei Delta-inokulierten Tieren sogar in Geweben außerhalb der Atemwege gefunden wurde.

Fazit

Insgesamt deuten die Studiendaten darauf hin, dass Omicron bei Rhesusaffen weniger repliziert als Delta VOC, was zu einer Verringerung der klinischen Erkrankung führt, was die Annahme weiter stützt, dass eine Omicron-Infektion zu einer weniger schweren Erkrankung führt, selbst wenn keine vorbestehende Immunität vorliegt. Darüber hinaus spiegeln die Studiendaten, die eine Verringerung der Viruslast, der Krankheit und der Pathologie nach einer Omicron BA.1- und BA.2-Infektion zeigen, Beobachtungen in der menschlichen Bevölkerung wider.

*Wichtiger Hinweis

bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Fachleuten begutachtet wurden und daher nicht als schlüssig angesehen werden sollten, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

Referenz:

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Unsere Beiträge kommen von Autoren der Universitäten und Forschungszentren aus der ganzen Welt. Wir geben Ratschläge und Informationen. Jede Beschwerde und Krankheit kann individuelle Behandlungsmöglichkeiten erfodern, sowie Wechselwirkungen der Medikamente hervorrufen. Konsultieren Sie unbedingt immer einen Arzt, bevor Sie etwas tun, worin Sie nicht geschult sind.

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