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Monoklonaler Antikörper zeigt Wirksamkeit bei der Vorbeugung von Malariainfektionen bei Erwachsenen in Afrika

Eine Dosis eines Antikörpermedikaments schützte gesunde, nicht schwangere Erwachsene während einer intensiven sechsmonatigen Malariasaison in Mali, Afrika, sicher vor einer Malariainfektion, wie eine klinische Studie des National Institutes of Health ergab. Der Antikörper war bei der Verhinderung von Infektionen über einen Zeitraum von 24 Wochen zu 88,2 % wirksam, was zum ersten Mal zeigt, dass ein monoklonaler Antikörper eine Malariainfektion in einer endemischen Region verhindern kann. Diese Ergebnisse wurden heute im New England Journal of Medicine veröffentlicht und auf der Jahrestagung 2022 der American Society of Tropical Medicine & Hygiene in Seattle vorgestellt.

Wir müssen das Arsenal verfügbarer Interventionen erweitern, um eine Malariainfektion zu verhindern, und die Bemühungen zur Ausrottung der Krankheit beschleunigen. Diese Studienergebnisse deuten darauf hin, dass ein monoklonaler Antikörper möglicherweise andere Maßnahmen zum Schutz von Reisenden und gefährdeten Gruppen wie Säuglingen, Kindern und schwangeren Frauen vor saisonaler Malaria ergänzen und dazu beitragen könnte, Malaria aus bestimmten geografischen Gebieten zu eliminieren.“

Anthony S. Fauci, MD, Direktor, Nationales Institut für Allergien und Infektionskrankheiten

NIAID sponserte und finanzierte die Studie, die von Peter D. Crompton, MD, MPH, und Kassoum Kayentao, MD, MPH, Ph.D. geleitet wurde. Dr. Crompton ist Leiter der Abteilung Malaria-Infektionsbiologie und -immunität im NIAID Laboratory of Immunogenetics, und Dr. Kayentao ist Professor an der University of Sciences, Techniques and Technologies (USTTB) von Bamako, Mali.

Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) traten im Jahr 2020 weltweit schätzungsweise 241 Millionen Malariafälle auf, die zu geschätzten 627.000 Todesfällen führten, hauptsächlich bei Kindern in Afrika südlich der Sahara. Diese Fälle umfassten mehr als 11 Millionen schwangere Frauen in Afrika, was zu geschätzten 819.000 Neugeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht und damit einem erhöhten Krankheits- und Todesrisiko führte.

Der einzige derzeit von der WHO empfohlene Malariaimpfstoff namens RTS,S (Mosquirix) bietet einen Teilschutz gegen klinische Malaria in den frühen Lebensjahren, wenn er Kindern im Alter von 5 bis 17 Monaten in vier Dosen über einen Zeitraum von 20 Monaten verabreicht wird. Andere Medikamente, die aus kleinen chemischen Verbindungen bestehen, die eine Malariainfektion wirksam verhindern, sind ebenfalls für Säuglinge und Kleinkinder sowie Reisende erhältlich. Die Notwendigkeit einer häufigen Einnahme dieser Medikamente kann jedoch die Therapietreue einschränken, und das Auftreten von Arzneimittelresistenzen kann auch ihre Nützlichkeit einschränken . Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen, schnell wirkenden, selten dosierten Interventionen, die einen sicheren und starken Schutz vor einer Malariainfektion bieten.

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Malaria wird durch Plasmodium-Parasiten verursacht, die durch den Stich einer infizierten Mücke auf den Menschen übertragen werden. Die Mücke injiziert die Parasiten in einer Form namens Sporozoiten in die Haut und den Blutkreislauf. Diese wandern zur Leber, wo sie reifen und sich vermehren. Dann breitet sich der reife Parasit über die Blutbahn im ganzen Körper aus und verursacht Krankheiten. P. falciparum ist die Plasmodium-Spezies, die am wahrscheinlichsten zu schweren Malariainfektionen führt, die, wenn sie nicht sofort behandelt werden, zum Tod führen können.

Die Phase-2-Studie NIAID-USTTB untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit einer einmaligen intravenösen Infusion eines monoklonalen Antikörpers namens CIS43LS. Es wurde zuvor gezeigt, dass dieser Antikörper die Sporozoiten von P. falciparum in der Haut und im Blut neutralisiert, bevor sie Leberzellen infizieren können. Forscher unter der Leitung von Robert A. Seder, MD, isolierten eine natürlich vorkommende Form dieses Antikörpers aus dem Blut eines Freiwilligen, der einen Prüfimpfstoff gegen Malaria erhalten hatte, und modifizierten dann den Antikörper, um die Verweildauer im Blutstrom zu verlängern. Dr. Seder ist stellvertretender Chief Medical Officer und stellvertretender Direktor des NIAID Vaccine Research Center (VRC) und Leiter der Abteilung für zelluläre Immunologie des VRC.

Das Studienteam für die Phase-2-Studie rekrutierte 369 gesunde, nicht schwangere Erwachsene im Alter von 18 bis 55 Jahren in den ländlichen Gemeinden Kalifabougou und Torodo in Mali, wo eine intensive P. falciparum-Übertragung typischerweise jedes Jahr von Juli bis Dezember stattfindet.

Der erste Teil der Studie bewertete die Sicherheit von drei verschiedenen Dosen von CIS43LS – 5 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht, 10 mg/kg und 40 mg/kg – verabreicht durch intravenöse Infusion bei 18 Studienteilnehmern mit sechs Teilnehmern pro Dosisstufe. Das Studienteam beobachtete diese Teilnehmer 24 Wochen lang und stellte fest, dass die Antikörperinfusionen sicher und gut verträglich waren.

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Im zweiten Teil der Studie wurde die Wirksamkeit von zwei verschiedenen Dosierungen von CIS43LS im Vergleich zu einem Placebo bewertet. Dreihundertdreißig Teilnehmer erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder 10 mg/kg des Antikörpers, 40 mg/kg oder ein Placebo durch intravenöse Infusion. Niemand wusste bis zum Ende des Prozesses, wer welcher Gruppe zugeordnet war. Das Studienteam beobachtete diese Personen 24 Wochen lang und testete ihr Blut in den ersten 28 Tagen wöchentlich auf P. falciparum und danach alle zwei Wochen. Jeder Teilnehmer, der während der Studie symptomatische Malaria entwickelte, erhielt eine Standardbehandlung vom Studienteam.

Die Forscher analysierten die Wirksamkeit von CIS43LS auf zwei Arten. Basierend auf der Zeit bis zur ersten P. falciparum-Infektion über den 24-wöchigen Studienzeitraum war die hohe Dosis (40 mg/kg) von CIS43LS bei der Infektionsprävention zu 88,2 % und die niedrigere Dosis (10 mg/kg) zu 75 % wirksam . Eine Analyse des Anteils der Teilnehmer, die zu irgendeinem Zeitpunkt während des 24-wöchigen Studienzeitraums mit P. falciparum infiziert waren, ergab, dass die hohe Dosis zu 76,7 % eine Infektion verhinderte und die niedrigere Dosis zu 54,2 % wirksam war.

„Diese ersten Feldergebnisse, die zeigen, dass ein monoklonaler Antikörper bei gesunden Erwachsenen sicher einen hochgradigen Schutz gegen eine intensive Malariaübertragung bietet, ebnen den Weg für weitere Studien, um festzustellen, ob eine solche Intervention eine Malariainfektion bei Säuglingen, Kindern und schwangeren Frauen verhindern kann“, sagte Dr ., sagte Seder. „Wir hoffen, dass monoklonale Antikörper die Malariaprävention in endemischen Regionen verändern werden.“

Dr. Seder und Kollegen haben einen zweiten monoklonalen Antimalaria-Antikörper, L9LS, entwickelt, der viel wirksamer als CIS43LS ist und daher in einer geringeren Dosis als Injektion unter die Haut (subkutan) anstatt als intravenöse Infusion verabreicht werden kann. Eine frühe NIAID-Studie mit L9LS in den Vereinigten Staaten ergab, dass der Antikörper sicher war und eine Malariainfektion für 21 Tage bei 15 von 17 gesunden Erwachsenen verhinderte, die P. falciparum in einer sorgfältig kontrollierten Umgebung ausgesetzt waren. Zwei größere, vom NIAID gesponserte Phase-2-Studien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von L9LS bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen sind in Mali und Kenia im Gange.

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Weitere Informationen über die Phase-2-Studie mit CIS43LS sind unter ClinicalTrials.gov unter der Studienkennung NCT04329104 verfügbar.

Quelle:

Nationales Gesundheitsinstitut

Referenzen:

  • Kayentao, K., et al. (2022) Sicherheit und Wirksamkeit eines monoklonalen Antikörpers gegen Malaria in Mali. Das New England Journal of Medicine. doi.org/10.1056/NEJMoa2206966.
  • Wu, RL, et al. (2022) Niedrigdosierter subkutaner oder intravenöser monoklonaler Antikörper zur Vorbeugung von Malaria. Das New England Journal of Medicine. doi.org/10.1056/NEJMoa2203067.

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