In einer kürzlich veröffentlichten Studie bioRxiv* Preprint-Server zeigten Forscher in China die Wirksamkeit von drei auf der Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA)-Technologie basierenden Monkeypox-Virus (MPXV)-Impfstoffen bei der Bekämpfung einer tödlichen Vaccinia-Virus (VACV)-Herausforderung in Mausmodellen.
Hintergrund
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MPXV gehört zur Familie der Poxviridae, zu der auch das Variola-Virus (Pocken) und VACV gehören. In den 1980er Jahren rotteten lebende Viruspräparate der infektiösen Vaccinia-Viren die Pocken weltweit aus. Obwohl replikationsattenuierte Lebendvirus-Impfstoffe, wie alle zugelassenen MPXV-Impfstoffe, viele virale Proteine exprimieren, was Sicherheitsbedenken aufwirft.
Das extrazelluläre behüllte Virus (EEV) und das intrazelluläre reife Virus (IMV) sind die beiden infektiösen Formen von MPXV; Untereinheitsimpfstoffe, die diese verwenden, haben jedoch bessere Sicherheitsprofile gezeigt als die Lebendvirusimpfstoffe in Kleintiermodellen. Lai et al. zeigten, dass die Impfung mit E. coli-exprimiertem A27L, einem verkürzten IMV-Oberflächenprotein, Mäuse vor der tödlichen Herausforderung durch VACV schützte. Daher besteht ein Bedarf, mehr MPXV-Antigene und Kombinationsstrategien für bessere Impfstoffe gegen MPXV zu erforschen.
Außerdem besteht ein Bedarf an mehr MPXV-Impfstoffen mit höherer Wirksamkeit, seit MPXV im Juli 2022 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zum öffentlichen Gesundheitsnotstand erklärt wurde. Die mRNA-Impfstofftechnologie erwies sich als vielversprechend gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV- 2), wobei alle auf mRNA-Technologie basierenden Impfstoffe eine hohe Wirksamkeit und Sicherheit aufweisen.
Über das Studium
In Anlehnung an den Erfolg von mRNA-Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 entwickelten die Forscher in der vorliegenden Studie drei mRNA-Impfstoffe, VGPox1, VGPox2 und VGPox3, gegen MPXV. Diese Impfstoffe exprimierten das MPXV-EEV-Protein A35R und ein IMV-Protein M1R, Homologe von A33R bzw. L1R in VACV. Während VGPox 1 und 2 einzelne mRNA-Moleküle waren, die ein Fusionsprotein aus A35R-EEV und einem M1R in voller Länge kodierten, war VGPox 3 eine Mischung aus mRNA-Lipid-Nanopartikel(LNP)-Komplexen, die für A35R bzw. M1R kodierten. Der einzige Unterschied zwischen VGPox 1 und 2 bestand darin, dass letzterem die A35R-Stielregion fehlte.
Die Forscher testeten diese drei Impfstoffe auf ihre humorale und zelluläre Anti-VACV-Immunität und ihren Schutz gegen die tödliche Virusinfektion bei Mäusen. Das Team inokulierte jede Maus nach 36 Tagen Impfung intranasal mit 1 x 106 Plaque-bildenden Einheiten (PFU) des VACV-WR-Virus.
Sie maßen das Körpergewicht und überwachten ihre Symptome täglich bis zur Tötung. Sie opferten Tiere am 9. Tag nach der Virusbelastung oder als sie mehr als 15 % ihres Körpergewichts verloren. Sie entnahmen Tierlungen und zermahlen sie in einem Gewebehomogenisator, gefolgt von dreimaligem Gefrierschmelzen, um das Virus aus den Zellen freizusetzen. Dann fügten sie Überstände mit unterschiedlichen Verdünnungen zu VeroE6-Zellen für den Plaque-Assay hinzu.
Studienergebnisse
Die Studienergebnisse zeigten, dass alle drei mRNA-Impfstoffe ähnliche Konzentrationen von Anti-A35R-Antikörpern hervorriefen, aber nur VGPox 1- und 2 höhere Antikörperkonzentrationen gegen M1R hervorriefen. Somit konnten geimpfte Seren von nur VGPox 1 und 2 lebende Viren zu frühen Zeitpunkten neutralisieren. Wie erwartet war der VGPox 3-Impfstoff im In-vitro-Neutralisationsassay unwirksam. Interessanterweise zeigte VGPox 2 zu allen Zeitpunkten höhere Gesamt-Immunglobuline G (IgG) gegen M1R als VGPox 1 und VGPox 3. Außerdem hatte VGPox1 ein niedrigeres Proteinexpressionsniveau als VGPox 2 in T-Zellen. Die Forscher konnten jedoch nicht feststellen, wie der Unterschied in den Proteinexpressionswerten zu den durch die beiden Impfstoffe induzierten IgG-Werten beigetragen hat.
Schlussfolgerungen
Die mRNA-Impfstoffe, die für die Fusionsformen von A35R und M1R (VGPox 1 und VGPox 2) kodieren, induzierten zu allen Zeitpunkten effektiv hohe Spiegel von sowohl A35R- als auch M1R-IgGs und neutralisierten lebende Viren in Zellkulturen. Die Mischung dieser beiden mRNAs (VGPox 3) konnte jedoch viel später nicht die gleichen Ergebnisse erzielen wie VGPox 3-induzierte M1R-spezifische Antikörper. Dennoch gewährten alle drei in der Studie getesteten mRNA-Impfstoffe einen 100-prozentigen Schutz während des Virus-Challenge-Assays. Als alle Testtiere an Tag 36 mit dem Lebendvirus herausgefordert wurden, waren möglicherweise sowohl anti-A35R- als auch anti-M1R-neutralisierende Antikörper durch alle drei Impfstoffe hervorgerufen worden.
Neutralisierende Antikörper gegen EEV und IMV könnten einen Schutz gegen Lebendviren verleihen. Daher bleibt ungeklärt, wie VGPox3 Mäuse trotz der späten Induktion von Anti-M1R-Antikörpern während einer tödlichen Virusbelastung schützte. Angesichts der hohen Homologie von Vaccinia und MPXV könnten sowohl VGPox 1 als auch 2 potente mRNA-Impfstoffe gegen MPXV sein, da sie Mäuse während der tödlichen Vacciniavirus-Herausforderung vollständig schützten.
*Wichtiger Hinweis
bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Fachleuten begutachtet wurden und daher nicht als abschließend angesehen werden sollten, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.
Referenz:
- Neuartige mRNA-Impfstoffe, die das Affenpockenvirus M1R und A35R codieren, schützen Mäuse vor einer tödlichen Virusinfektion, Fujun Hou, Yuntao Zhang, Will Liu, Yanal Murad, Jiang Xu, Zhibin Yu, Xianwu Hua, Yingying Song, Jun Ding, Chris Huang, William Jia, Xiaoming Yang, bioRxiv Vorabdruck 2022, DOI: https://doi.org/10.1101/2022.11.19.517190, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.11.19.517190v2
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