Wissenschaftler der University of Pittsburgh School of Medicine haben das fehlende Puzzleteil im Geheimnis entdeckt, wie Melanomtumoren ihre Sterblichkeit kontrollieren.
In einem Artikel, der diese Woche in Science veröffentlicht wurde, erklärt Jonathan Alder, Ph.D. und sein Team beschreiben, wie sie die perfekte Kombination genetischer Veränderungen entdeckten, die Tumore nutzen, um ein explosives Wachstum zu fördern und ihren eigenen Untergang zu verhindern, eine Entwicklung, die das Verständnis und die Behandlung von Melanomen durch Onkologen verändern könnte.
Wir haben etwas getan, das im Wesentlichen auf der Grundlage früherer Grundlagenforschung offensichtlich war und mit etwas verbunden war, das bei Patienten passiert.
Jonathan Alder, Ph.D., Assistenzprofessor, Abteilung für Lungen-, Allergie- und Intensivmedizin an der Pitt’s School of Medicine
Telomere, Schutzkappen am Ende des Chromosoms, werden benötigt, um den Abbau der DNA zu verhindern. In gesunden Zellen werden die Telomere mit jedem Replikationszyklus kürzer, bis sie so kurz werden, dass sich die Zelle nicht mehr teilen kann. Störungen bei der Aufrechterhaltung der Länge der Telomere können zu schweren Erkrankungen führen. Syndrome mit kurzen Telomeren führen zu vorzeitiger Alterung und zum Tod, aber überlange Telomere werden mit Krebs in Verbindung gebracht.
Wissenschaftler beobachten seit Jahren auffallend lange Telomere in Melanom-Tumoren, insbesondere im Vergleich zu anderen Krebsarten.
„Es gibt eine besondere Verbindung zwischen Melanom und Telomererhaltung“, sagte Alder. „Damit sich ein Melanozyt in Krebs verwandeln kann, besteht eine der größten Hürden darin, sich selbst zu verewigen. Wenn ihm das gelingt, ist er auf dem besten Weg zum Krebs.“
Das Telomerase-Protein ist für die Verlängerung der Telomere verantwortlich, schützt sie vor Schäden und verhindert den Zelltod. Telomerase ist in den meisten Zellen inaktiv, aber viele Arten von Krebs verwenden Mutationen im Telomerase-Gen, TERT, die dieses Protein aktivieren und es den Zellen ermöglichen, weiter zu wachsen. Das Melanom ist dafür besonders bekannt.
Etwa 75 % der Melanomtumoren enthalten Mutationen im TERT-Gen, die die Proteinproduktion stimulieren und die Telomeraseaktivität erhöhen. Als Wissenschaftler jedoch TERT in Melanozyten mutierten, waren sie nicht in der Lage, die gleichen langen Telomere zu produzieren, die in den Tumoren ihrer Patienten zu sehen waren. Es stellte sich heraus, dass TERT-Promotor-Mutationen nur die halbe Wahrheit waren.
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Mit einem Hintergrund in Krebsbiologie und einem neuen Interesse an Telomeren, Pattra Chun-on, MD, eine Internistin, die ihren Ph.D. in Alders Labor, war entschlossen, das fehlende Bindeglied zwischen Melanom, TERT-Promotor-Mutationen und langen Telomeren zu finden.
„Der lustige Teil dieser Geschichte ist, als Pattra in mein Labor kam“, sagte Alder. „Sie kontaktierte mich und sagte mir, dass sie daran interessiert sei, Krebs zu studieren. Ich sagte ihr, dass ich kurze Telomere und keine langen Telomere studiere. Das ging so weiter, bis mir klar wurde, dass Pattra niemals ein ‚Nein‘ als Antwort akzeptieren würde.“
Beim Durchforsten von Krebsmutationsdatenbanken hatte Alders Laborteam zuvor eine Region in einem Telomer-bindenden Protein namens TPP1 entdeckt, das häufig in Melanomtumoren mutiert war.
Chun-on’s Entschlossenheit im Labor glänzte, als sie herausfand, dass die Mutationen in TPP1 denen von TERT auffallend ähnlich waren; sie befanden sich in der neu annotierten Promotorregion von TPP1 und stimulierten die Produktion des Proteins. Dies war für Alder aufregend, da TPP1 seit langem dafür bekannt ist, die Telomerase-Aktivität zu stimulieren.
„Biochemiker mehr als ein Jahrzehnt vor uns zeigten, dass TPP1 die Aktivität der Telomerase in einem Reagenzglas erhöht, aber wir wussten nie, dass dies tatsächlich klinisch geschah“, sagte er.
Wenn Chun-on – der auch Teil eines Ph.D. Programm in der Abteilung für Umwelt- und Arbeitsmedizin an der Pitt’s School of Public Health – fügte mutiertes TERT und TPP1 wieder zu Zellen hinzu, die beiden Proteine synergisierten, um die charakteristisch langen Telomere zu erzeugen, die in Melanomtumoren zu sehen sind. TPP1 war der fehlende Faktor, nach dem Wissenschaftler gesucht hatten, und er versteckte sich die ganze Zeit vor aller Augen.
Diese Entdeckung hat die Art und Weise verändert, wie Wissenschaftler den Beginn des Melanoms verstehen, aber sie hat auch das Potenzial, die Behandlung zu verbessern. Durch die Identifizierung eines Telomererhaltungssystems, das einzigartig für Krebs ist, haben Wissenschaftler ein neues Ziel für Behandlungen.
Quelle:
Referenz:
Chun-on, P., et al. (2022) TPP1-Promotor-Mutationen kooperieren mit TERT-Promotor-Mutationen, um Telomere beim Melanom zu verlängern. Wissenschaft. doi.org/10.1126/science.abq0607.
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