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Rolle des Transketolase-like-1-Gens bei der Entwicklung des modernen menschlichen Gehirns

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Wissenschaftzeigten Forscher, wie die Genexpression von Transketolase-like 1 (TKTL1) die neokortikale Neurogenese bei modernen Menschen beeinflusst.

Studie: Menschliches TKTL1 impliziert eine größere Neurogenese im frontalen Neocortex moderner Menschen als bei Neandertalern.  Bildnachweis: iurii/Shutterstock
Lernen: Menschliches TKTL1 impliziert eine größere Neurogenese im frontalen Neokortex moderner Menschen als bei Neandertalern. Bildnachweis: iurii/Shutterstock

Hintergrund

Interessanterweise veränderte eine einzelne Aminosäuresubstitution in TKTL1, von Lysin bei Affen und archaischen Menschen zu Arginin bei modernen Menschen, die Funktion und Organisation von Gehirnschichten, wie dem Neocortex, insbesondere im Frontallappen. Die evolutionären Veränderungen im Neokortex des Gehirns und die gleichzeitige Zunahme der Neuronenproduktion verbesserten die kognitiven Fähigkeiten des modernen Menschen. Endocast-Analysen haben gezeigt, dass das endokranielle Volumen von modernen Menschen und Neandertalern ähnlich war, was auf eine ähnliche Größe des Neokortex hindeutet. Fossilien konnten jedoch nicht helfen zu beurteilen, ob eine ähnliche Neokortexgröße eine ähnliche neokortikale Neuronenproduktion implizierte.

Eine frühere Studie von Pinson et al. analysierten die Wirkung einer einzelnen Aminosäureänderung im TKTL1-Protein auf die Produktion von basaler radialer Glia (bRG), den Zellen, die die meisten Teile des Neokortex bilden. Sie beobachteten, dass in Organoiden die menschliche Variante von TKTL1 (hTKTL1) mehr Neuroprogenitoren erzeugte als die archaische Variante (aTKTL1), die in Neandertalern, Denisova-Menschen und anderen Primaten gefunden wurde. Vielleicht haben moderne Menschen deshalb mehr Neocortex in ihrem Gehirn als die Neandertaler.

Über das Studium

In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher die Rolle von TKTL1 bei der Entwicklung des Neocortex, was wiederum die Zahl der Neuroprogenitoren beeinflusst. Darüber hinaus bestimmten sie, ob aTKTL1 und hTKTL1 ähnliche Wirkungen auf Neuroprogenitoren während der Entwicklung des Neokortex haben.

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Die Studie verwendete Genüberexpression bei der Entwicklung von Mäusen und Frettchen-Neocortex. Ebenso setzten sie die Knockout-Technologie in fötalem menschlichem neokortikalem Gewebe und die Genom-Editing-Technologie ein, um zerebrale Organoide zu untersuchen.

Unter Verwendung von Clustered Regular Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)-CRISPR-associated Protein 9 (Cas9)-vermittelter hTKTL1-Knockout-Technologie zeigten sie, dass hTKTL1-Knockout in fötalem menschlichem neokortikalem Gewebe die brG-Zahlen erheblich reduzierte. Als nächstes verwendete das Team zerebrale Organoide, um ihre Ergebnisse zu validieren. Diese aus menschlichen embryonalen Stammzellen hergestellten Mini-Gehirnstrukturen hatten aTKTL1 anstelle von hTKTL1.

Insbesondere erhielt das Team die gesamte Ribonukleinsäure (RNA) aus Schein- und Gen-editierten H9-abgeleiteten menschlichen Organoiden. Sie verwendeten quantitative Echtzeit-PCR (qPCR), um zu bestätigen, dass diese Organoide TKTL1-Boten-RNA (mRNA) exprimierten, gefolgt von einer Sanger-Sequenzierung der PCR-Produkte. Sie kartierten Schein- und Gen-bearbeitete Organoide auf das menschliche TKTL1-Gen, um die Expression der hTKTL1-mRNA in den Schein-bearbeiteten menschlichen Organoiden und der archaischen TKTL1-mRNA in den Gen-bearbeiteten menschlichen Organoiden zu bestätigen.

Vor der Immunfluoreszenz schnitten sie mit einem Kryostat koronale Kryoschnitte mit einer Dicke von 20–50 µm und lagerten diese Proben bei –20 °C. Zunächst unterzog das Team eine Einzelzellsuspension aus dem embryonalen Maus-Neocortex einer Zelloberflächenfärbung. Als nächstes haben sie es unter einem Epifluoreszenz-Stereomikroskop mikrodisseziert. Auf diese Weise erhielten sie die elektroporierte Region des Neocortex. Schließlich verwendete das Team Massenspektrometrie (MS), um die Konzentrationen von Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) in dem durch fluoreszenzaktivierte Zellsortierung (FACS) isolierten bRG zu bestimmen.

Studienergebnisse

Natürlich fehlt dem Mausembryo-Neocortex die TKTL1-Expression. Die Einführung des hTKTL1-Gens in den Neokortex von Mausembryos erhöhte die Häufigkeit von bRG, ohne die basalen intermediären Vorläufer (bIPs) und die apikale Vorläuferpopulation zu beeinträchtigen, was wiederum die kortikale Neuronenproduktion im Laufe der Zeit erhöhte, insbesondere der sich spät entwickelnden Neuronen der oberen Schicht. Umgekehrt erhöhte aTKTL1, das sich nur um eine Aminosäure unterschied, die bRG-Häufigkeit nicht.

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Darüber hinaus stellten die Autoren fest, dass die hTKTL1-Expression die bRG-Häufigkeit und den Anteil von bRG mit mehreren Prozessen, ein Kennzeichen von bRG, das sich selbst verstärken kann, bei der Entwicklung des Frettchen-Neocortex erhöhte. Folglich nahm die Gyrusgröße des Frettchens zu.

Darüber hinaus beobachteten die Forscher, dass die aTKTL1-exprimierenden Zellorganoide weniger bRG- und Neuroprogenitorzellen enthielten. Dieser Befund bestätigte, dass die Lysin-zu-Arginin-Substitution in hTKTL1 für die Aufrechterhaltung der bRG-Population in diesem menschlichen Gehirnmodell wesentlich war. Ebenso nahm die hTKTL1-Expression in Neuroprogenitoren während der Neurogenese im humanen fötalen Neokortex zu. Interessanterweise war dieser Ausdruck im sich entwickelnden Frontallappen höher als im sich entwickelnden Okzipitallappen.

Eine weitere interessante Beobachtung war, dass hTKTL1 die bRG-Population über zwei aufeinanderfolgende Stoffwechselwege verstärkte, den Pentosephosphatweg (PPP) und die Fettsäuresynthese. Als die Forscher daher die PPP- oder Fettsäuresynthesewege mit einer Reihe spezifischer Inhibitoren unterdrückten, hörte die hTKTL1-induzierte Zunahme der bRG-Population im embryonalen Maus-Neocortex auf. In ähnlicher Weise waren die bRG-Zahlen in menschlichem fötalem neokortikalem Gewebe reduziert.

Darüber hinaus stellten die Autoren fest, dass hTKTL1-stimulierte bRGs, aber nicht aTKTL1-induzierte bRGs, eine höhere Konzentration an Acetyl-CoA, einem für die Fettsäuresynthese entscheidenden Metaboliten, aufwiesen. Somit förderte nur hTKTL1 die Synthese von Membranlipiden, die eine Art von Fettsäure enthielten, die für das Auswachsen von bRG-Prozessen benötigt wurde, was ihre Population erhöhte.

Schlussfolgerungen

Die aktuelle Studie zeigte, was die neokortikale Neurogenese des modernen Menschen vom Neandertaler unterscheidet. Obwohl diese archaischen Menschen ähnliche Gehirne (in der Größe) wie moderne Menschen hatten, führte eine einzige Lysin-zu-Arginin-Substitution im hTKTL1-Gen zu einer bRG-Häufigkeit, aber nicht zu der von bIPs, die wiederum mehr neokortikale Neuronen in modernen Menschen erzeugten. Darüber hinaus zeigten die Forscher, dass der hTKTL1-Effekt die PPP- und Fettsäuresynthese erforderte und die Hemmung dieser Wege die bRG-Häufigkeit im fötalen humanen neokortikalen Gewebe reduzierte.

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Referenz:

  • Anneline Pinson, Lei Xing, Takashi Namba, Nereo Kalebic, Jula Peters, Christina Eugster Oegema, Sofia Traikov, Katrin Reppe, Stephan Riesenberg, Tomislav Maricic, Razvan Derihaci, Pauline Wimberger, Svante Pääbo, Wieland B. Huttner. (2022). Menschliches TKTL1 impliziert eine größere Neurogenese im frontalen Neokortex moderner Menschen als bei Neandertalern. Wissenschaft. doi: 10.1126/science.abl6422 https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl6422

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