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SARS-CoV-2 Omicron BA.4.6 resistent gegen viele therapeutische monoklonale Antikörper im klinischen Einsatz

In einer kürzlich veröffentlichten Studie bioRxiv* Preprint-Server untersuchen Forscher in Taiwan und den Vereinigten Staaten die Resistenz eines neu aufgetretenen schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron Subvariante BA.4.6 gegen die therapeutischen monoklonalen Antikörper, die derzeit zur Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 verwendet werden (COVID-19).

Studie: Resistenz von SARS-CoV-2 Omicron Subvariante BA.4.6 gegen Antikörper-Neutralisation. Bildnachweis: Naeblys / ShutterstockLernen: Resistenz von SARS-CoV-2 Omicron Subvariante BA.4.6 gegen Antikörper-Neutralisation. Bildnachweis: Naeblys / Shutterstock

Hintergrund

Die Omicron-Untervariante BA.4.6 gibt in letzter Zeit Anlass zur Sorge, da sie trotz der anderen weit verbreiteten Untervariante BA.5 schnell verbreitet wird. Darüber hinaus weisen die beiden neuen Mutationen R346T und N658S in der Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des BA.4.6-Spike-Proteins auf sein Potenzial hin, die therapeutischen monoklonalen Antikörper zu umgehen, die derzeit zur Bekämpfung von COVID-19 verwendet werden.

Eine ähnliche Mutation (R346K) in der Untervariante BA.1.1 hatte zu einer Antikörperumgehung geführt. Zwei weitere Untervarianten, BA.4.7 und BA.5.9, wurden ebenfalls mit geringer Häufigkeit mit den Mutationen R346S bzw. R346I nachgewiesen. Die Wirksamkeit des bestehenden Repertoires an monoklonalen Antikörpern muss gegen diese mutierten Untervarianten getestet werden, um die Immunität gegen die sich schnell entwickelnden und entwickelnden Untervarianten von SARS-CoV-2 sicherzustellen.

Über das Studium

Die vorliegende Studie verglich die Spike-Protein-Bindungsaffinität der Omicron-Subvarianten BA.4.6, BA.4.7 und BA.5.9 mit der der global dominanten BA.5-Subvariante. Die Assays umfassten die Spike-Proteine ​​der Linien, die R346T-, R346S- und N658S-Punktmutationen tragen, sowie die Spike-Proteine ​​der Unterlinien BA.4 und B.4.

Die Forscher testeten die Antikörper-Evasion-Eigenschaften der drei Omicron-Untervarianten, indem sie die entsprechenden Pseudoviren einer Neutralisation unter Verwendung von Serumproben von geimpften Personen, die ihre zweite Auffrischimpfung (insgesamt drei Dosen) erhalten hatten, und mRNA-geimpften Personen, die BA.1 hatten, unterzogen oder BA.2-Infektionen.

Ein Panel von 23 monoklonalen Antikörpern wurde verwendet, um die Empfindlichkeit von BA.4.6, BA.4.7 und BA.5.9 gegenüber Neutralisation zu messen. Die 23 monoklonalen Antikörper wurden basierend auf der Wirksamkeit gegen frühere Omicron-Untervarianten und der Diversität der Ziel-Epitop-Cluster auf der RBD des Spike-Proteins ausgewählt. Die Neutralisationstests umfassten auch monoklonale Antikörper, die derzeit klinisch verwendet werden.

Ergebnisse

Die Studienergebnisse zeigten, dass die Omicron-Subvarianten BA.4.6, BA.4.7 und BA.5.9 im Vergleich zur BA.5-Subvariante ähnliche Bindungsaffinitäten zum dimeren humanen Angiotensin-Converting-Enzym-2-(hACE2)-Rezeptor aufwiesen. Die Pseudoviren, die Punktmutationen trugen, zeigten ebenfalls Bindungsaffinitäten ähnlich wie BA.4.6.

Die drei Untervarianten waren gleichermaßen resistent gegen das Serum von geimpften Personen mit Auffrischungsimpfungen. Die Pseudoviren mit Punktmutationen für R346T, R346S und N658S zeigten einen ähnlichen Trend. Die Untervarianten BA.4.6, BA.4.7 und BA.5.9 zeigten ebenfalls eine äquivalente Resistenz gegenüber dem Serum von geimpften BA.1-infizierten Patienten. BA.4.6 war jedoch signifikant resistenter gegen das Serum von geimpften BA.2-infizierten Patienten als BA.5.

In den neutralisierenden Assays zeigten die monoklonalen Antikörper, die auf die Epitop-Cluster-Klasse 3 der RBD abzielen, eine verringerte Neutralisierungswirksamkeit gegen BA.4.6, BA.4.7 und BA.5.9. Die Autoren glauben, dass diese Verringerung der Wirksamkeit auf die R346T- und R346S-Mutationen, nicht aber auf die N658S-Mutation zurückzuführen ist. Es wurde beobachtet, dass die R346T- und R346S-Mutationen die Salzbrücken oder Wasserstoffbindungen schwächen oder entfernen, die die R346-Restbindung an die monoklonalen RBD-Klasse-3-Antikörper unterstützen.

Darüber hinaus erwies sich die therapeutische Kombination aus monoklonalen Antikörpern aus Cilgavimab und Tixagevimab als unwirksam gegen alle drei neu aufgetretenen mutierten Untervarianten.

Schlussfolgerungen

Insgesamt deuten die Studienergebnisse darauf hin, dass die Ausbreitung der neu auftauchenden SARS-CoV-2-Omicron-Subvariante BA.4.6 nicht auf die R346T- und N658S-Spike-Proteinmutationen zurückgeführt werden kann, die ihre Rezeptorbindungsaffinität erhöhen. Darüber hinaus war die Resistenz der BA.4.6-Untervariante gegenüber dem Serum von geimpften BA.2-infizierten Patienten signifikant höher als die der anderen Untervarianten, aber nicht groß genug, um die weltweite Verbreitung von BA.4.6 schlüssig zu erklären.

Der Verlust der Neutralisationsaktivität einer weit verbreiteten Kombination der monoklonalen Antikörper Tixagevimab und Cilgavimab ist besorgniserregend. Derzeit ist Bebtelovimab der einzige potente therapeutische monoklonale Antikörper gegen alle zirkulierenden SARS-CoV-2-Varianten und Untervarianten. Die Resistenz der neuen Untervarianten gegen die monoklonalen Antikörper im klinischen Einsatz macht jedoch eine große Population von immungeschwächten Personen anfällig für die schnell mutierenden Untervarianten von SARS-CoV-2.

*Wichtiger Hinweis

bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Fachleuten begutachtet wurden und daher nicht als abschließend angesehen werden sollten, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten

Referenz:

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