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Sezieren von Vacciniavirus- und Affenpockenvirus-spezifischen T-Zell-Antworten beim Menschen

In einer kürzlich veröffentlichten Studie bioRxiv* Preprint-Server untersuchten die Forscher verschiedene Antigene, auf die Vacciniavirus (VACV)- und Affenpockenvirus (MPXV)-spezifische T-Zellen abzielen.

Studie: Definieren von Antigenzielen zum Sezieren von Vacciniavirus (VACV)- und Affenpockenvirus (MPXV)-spezifischen T-Zell-Antworten beim Menschen. Bildnachweis: FOTOGRIN/ShutterstockLernen: Definieren von Antigenzielen zum Sezieren von Vacciniavirus (VACV)- und Affenpockenvirus (MPXV)-spezifischen T-Zell-Antworten beim Menschen. Bildnachweis: FOTOGRIN/Shutterstock

Hintergrund

Globale Gesundheitsbehörden überwachen den MPXV-Ausbruch im Jahr 2022 auf der Grundlage der Erfahrungen mit der Pandemie des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Dies ist von entscheidender Bedeutung, da Studien die Qualität und Dauer von Immunantworten im Zusammenhang mit einer natürlichen MPXV-Infektion beim Menschen kaum untersucht haben. Es fehlen Daten über die Wirksamkeit aller MPXV-Impfstoffe, hauptsächlich basierend auf VACV. Wie bei VACV bieten T-Zellen eine Gesamtimmunität gegen MPXV-Infektionen. Studien haben jedoch weder die durch eine MPXV-Infektion induzierte MPXV-Immunität noch untersucht, ob die beim Menschen durch eine VACV-Impfung induzierte zelluläre Immunantwort mit MPXV-Epitopen kreuzreaktiv ist.

In einer früheren Studie demonstrierten die Autoren, wie die Pools einer großen Anzahl von Peptiden, Megapools (MP), die durch sequentielle Lyophilisierung erzeugt wurden, verwendet werden könnten, um die Differenzierungscluster (CD)4+- und CD8+-T-Zellantworten gegen komplexe Antigene genau zu messen . MPs könnten die Peptide sein, die die gesamte Sequenz eines Antigens oder experimentell definierte oder vorhergesagte T-Zell-Epitope umfassen. Während dieser Ansatz für mehrere Allergene und bakterielle und virale Ziele funktioniert hat, haben Studien MPs nicht auf Pockenviren getestet und validiert.

Über das Studium

In der vorliegenden Studie holten die Forscher die für VACV-Impfstoffe verfügbaren Epitopinformationen aus der Immune Epitope Database (IEDB), um potenzielle MPXV-Ziele vorherzusagen, die von T-Zellen erkannt werden. Sie entwickelten MPs basierend auf den immundominantesten MPXV-Ortholog-Proteinen, die helfen könnten, T-Zell-Antworten auf VACV zu beurteilen und MPXV-T-Zell-Epitope vorherzusagen, die wahrscheinlich von VACV-induzierten T-Zell-Antworten erkannt werden. Schließlich validierten sie die biologische Aktivität dieser MPs, indem sie in einer Bank gespeicherte mononukleäre Blutzellen (PBMCs) von Personen testeten, die zuvor mit dem Dryvax-Impfstoff geimpft worden waren.

Der als Dryvax vermarktete VACV-Impfstoff hat in den 1980er Jahren die Pocken ausgerottet. Später im Jahr 2001 wurde der Dryvax-Impfstoff wegen des Risikos schwerer Reaktionen und anderer Sicherheitsprobleme eingestellt und durch den modifizierten Vaccinia-Ankara (MVA)-Virus-basierten Impfstoff unter dem Markennamen JYNNEOS ersetzt.

Studienergebnisse

Die Analyse der Epitopdaten aus der IEDB offenbarte eine bemerkenswerte Bandbreite von CD4+- und CD8+-T-Zell-Immunantworten. Die Autoren stellten fest, dass 19 und 40 Open-Reading-Frames (ORFs) 67 % bzw. 61 % der CD4+- bzw. CD8+-T-Zell-Antworten abdeckten. Dieses Ergebnis betonte, dass die Fokussierung auf über 200 ORFs, die typischerweise in Pockengenomen kodiert sind, dazu beitragen könnte, die Mehrheit der T-Zell-Antworten zu erfassen, wodurch die Identifizierung und Definition der MPXV-spezifischen Mega-Pool-Reagenzien ermöglicht wird. Die Definition von dominanten ORFs lieferte Einblicke in die Mechanismen, die der Entwicklung dieser Reaktionen zugrunde liegen, und zeigte, dass dominante Antigene überwiegend frühe ORFs sind, die im Fall von CD4+-T-Zell-Antworten mit Strukturproteinen angereichert sind, was frühere Studien bestätigte.

Darüber hinaus stellten die Autoren fest, dass MVA alle dominanten ORFs konserviert hatte und Orthologe in MPXV aufwies. Auch dies ist ein wichtiger Befund, der darauf hindeutet, dass die MVA-induzierte T-Zell-Antwort, die auf MPXV gerichtet ist, idealerweise in der Lage sein sollte, die durch VACV-Impfstoff induzierten Antworten widerzuspiegeln, mit erheblicher klinischer Wirksamkeit gegen MPXV beim Menschen.

Zwei Wochen nach der Impfung (frühe Zeitpunkte) zeigten alle Probanden positive CD4+-T-Zell-Antworten auf die Pools vorhergesagter MPXV-Epitope, aber nur 63 % CD8+-T-Zell-Antwort. Diese Reaktionen nahmen innerhalb von fünf bis sieben Monaten nach der Impfung erheblich ab. Die Validierung der Epitop-Pools enthüllte einige neue Aspekte menschlicher T-Zell-Antworten auf VACV. Die Studie bestätigte, dass CD8+-T-Zell-Antworten weniger dauerhaft waren als ihre CD4+-Pendants. Gleichzeitig beobachteten die Autoren, dass menschliche CD4+-T-Zell-Antworten mit bis zu 53 % der Granzym-B-sekretierenden Antigen-spezifischen Zellen assoziiert waren. Frühere Studien an Makaken haben berichtet, dass CD4+ T-Zellen mehr Schutz vor VACV- und MPXV-Infektionen bieten als CD8+ T-Zellen. Die aktuellen Daten, die zu den früheren Erkenntnissen hinzukommen, deuteten auf ihre Rolle bei der Unterstützung der Entwicklung von Antikörperreaktionen hin. Es wies darauf hin, dass die Langlebigkeit und die zytotoxische Komponente von CD4+-T-Zellen zu einer anhaltenden antiviralen Funktion von CD4+-T-Zellen beitragen.

Schlussfolgerungen

Laut den Autoren ist dies die erste Studie, die die Verwendung von Epitop-MPs zum Nachweis pockenspezifischer T-Zell-Antworten beim Menschen, insbesondere von MPXV-spezifischen Sequenzen, demonstriert. Dieses neuartige Verfahren verringerte alle Störungen durch die Pockenvirus-Expression von immunantagonisierenden Genen, wenn T-Zell-Antworten unter Verwendung infizierter Zellen quantifiziert werden. Im Fall von MPXV warf diese Methode auch Bedenken hinsichtlich der Biosicherheit auf. Interessanterweise haben über 60 Studien SARS-CoV-2-MPs mit einem ähnlichen Ansatz entwickelt.

Die Studie identifizierte immundominante kreuzreaktive ORFs zur Erzeugung von MPs zur Messung von T-Zell-Antworten, was der Forschungsgemeinschaft zugute kommt. Der Mediangrad der Aminosäuresequenzkonservierung betrug 61 bis 67 %, was impliziert, dass durch die VACV-Impfung induzierte T-Zellantworten orthologe Proteinsequenzen im MPXV-Genom erkennen sollten. Die Studie ermöglichte das Design von MPs, die VACV-spezifische T-Zellantworten und MPXV-kreuzreaktive T-Zellen bei mit Dryvax geimpften Personen experimentell nachweisen konnten, was in Zukunft die Überwachung der zellulären Immunität nach einer MPXV-Infektion und -Impfung erleichtern könnte. Darüber hinaus könnten die Studiendaten dazu beitragen, bestimmte Regionen, die über mehrere OPXV-Arten, einschließlich MPXV, konserviert sind, für die Impfstoffentwicklung zu bewerten.

*Wichtiger Hinweis

bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Fachleuten begutachtet wurden und daher nicht als abschließend angesehen werden sollten, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

Referenz:

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