Jedes Jahr sterben 700.000 Menschen an Antibiotikaresistenzen. Eine wachsende Weltbevölkerung erzeugt leider eine wachsende Resistenz gegen etablierte Antibiotikabehandlungen -; Eine Bedrohung, der mit unzureichender Finanzierung und schwindender Inspiration begegnet wurde, da die kommerziellen Anreize für die Entwicklung neuer Antibiotika gesunken sind. Eine neue Studie von Forschern des Brigham and Women’s Hospital, einem Gründungsmitglied des Mass General Brigham-Gesundheitssystems, befasst sich mit diesem wachsenden Problem in der Antibiotikaentwicklung mit einem neuartigen, interdisziplinären Ansatz zum Aufbau einer robusten, computergenerierten Bibliothek von Antibiotika und zu Identifizierung eines wirksamen Antibiotikums für den gezielten Einsatz in einer Knochenzementmatrix. Dieser Ansatz könnte möglicherweise zur Behandlung von Knocheninfektionen eingesetzt werden, einer häufigen Komplikation nach chirurgischen orthopädischen Eingriffen. Ihre Ergebnisse wurden in Nature Biomedical Engineering veröffentlicht.
„Derzeit hat die Food and Drug Administration (FDA) nur Knochenzemente zugelassen, die mit Antibiotika beladen sind, die ursprünglich nicht für Knochengewebe entwickelt wurden“, sagte Hae Lin Jang, PhD, Co-Direktor des Brigham’s Center for Engineered Therapeutics und Hauptforscher der Labor für die Entwicklung fortschrittlicher Biomaterialien und Biotechnologien. „Zusätzlich dazu, dass sie nicht knochengewebespezifisch sind, sind Resistenzen gegen diese Antibiotika aufgetreten. Wir müssen eine neue Generation von Antibiotika entwickeln, die optimiert sind, um diesen aufkommenden Bedarf zu decken.“
Dieser zunehmende Kampf gegen Antibiotikaresistenzen ist mit einer ähnlich zunehmenden Alterung der Bevölkerung verschmolzen, die heute mehr orthopädische Eingriffe als je zuvor erfordert. Übliche Eingriffe wie Knie- und Hüftprothesen können zu bakteriellen Infektionen wie Staphylokokken führen, die derzeit mit systemischen Antibiotika behandelt werden. Die systemische Exposition gegenüber Antibiotika zielt nicht genau auf die Infektion ab; Daher sind enorme Dosen erforderlich, was zu den unbeabsichtigten Folgen einer Arzneimittelresistenz und der Zerstörung nützlicher Mikrobiota führt. Um dieses wachsende Problem zu beheben, arbeiteten Forscher des Brigham’s Department of Medicine und des Department of Orthopaedic Surgery daran, eine lokal abgegebene und wirksame Kombination aus Antibiotika und Knochenzement zu entwickeln.
Um ein neues Antibiotikum für eine spezifische lokale Abgabe über eine Knochenzementmatrix zu konstruieren, wurde Polymethylmethacrylat (PMMA)-Knochenzement verwendet -; dem anerkannten FDA-Goldstandard. Das Team hat Moleküle für das Design von Antibiotika in die engere Wahl gezogen und in einem präklinischen Modell nach arzneimittelempfindlichen und arzneimittelresistenten Bakterien gescreent. Schließlich verglich das Team klinisch verwendeten PMMA-Knochenzement und den neuen, mit Antibiotika beladenen PMMA-Knochenzement unter Verwendung eines prophylaktischen und eines etablierten Staphylokokken-infizierten Schienbeinverletzungsmodells.
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Die Forscher identifizierten das Antibiotikum VCD-077 mit doppelter Wirkung und untersuchten seine Aktivität und Wirksamkeit in Zellen und in Tiermodellen. VCD-077 zeigte nicht nur die gewünschte Wirkstofffreisetzungskinetik, ohne die Stabilität des PMMA-Knochenzementes zu beeinträchtigen, sondern zeigte auch eine hohe Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum arzneimittelresistenter Bakterienstränge und verlangsamte die Entwicklung zukünftiger Resistenzen. Tatsächlich zeigte VCD-077-beladener PMMA-Knochenzement eine größere Wirksamkeit als alle derzeit verwendeten Antibiotika-beladenen Knochenzemente gegen Staphylokokken-Knocheninfektionen in einem Rattenmodell.
Vor der klinischen Anwendung muss sich das Team mit zwei großen Einschränkungen auseinandersetzen: potenzielle Unterschiede zwischen dem untersuchten Rattenmodell und dem Menschen und notwendige Toxizitätsstudien. Die Forscher stellen jedoch fest, dass die Zukunft für gewebespezifische, lokalisierte Behandlungen wie eine minimalinvasive Injektion von mit Antibiotika versetztem Knochenzement rosig ist. Die Fokussierung auf die Gewebespezifität von der Entwicklungsphase an und die Wechselwirkung zwischen Medikament und Gerät kann dazu beitragen, Behandlungen zu entwickeln, die präzise funktionieren, ohne die Arzneimittelresistenz aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus war die neuartige Anwendung der Computertechnik durch das Team zum Auffinden von Molekülen und zum Optimieren des Antibiotikadesigns ein großer Erfolg, was auf das Potenzial für Computerprogrammierung und KI-Technologie hindeutet, um die Arzneimittelentwicklung zu rationalisieren.
Die Zukunft liegt in der Kombination von künstlicher Intelligenz und Wirkstoffforschung, um die Entwicklung neuer Antibiotika effizienter und kostengünstiger als je zuvor zu gestalten. Interdisziplinarität in unserem Ansatz und Spezifität in unserer Arzneimittelentwicklung werden wirklich ein neues medizintechnisches Paradigma hervorbringen.“
Shiladitya Sengupta, PhD, Co-korrespondierende Autorin, Co-Direktorin des Brigham’s Center for Engineered Therapeutics
Jang sagte: „Die Behandlung mag komplizierter werden und die Bakterien werden vielleicht raffinierter, aber wir biomedizinischen Ingenieure werden auch immer raffinierter.“
Quelle:
Referenz:
Ghosh, S., et al. (2022) Ein wirksames, mit Antibiotika beladenes Knochenzementimplantat gegen Staphylokokken-Knocheninfektionen. Natur Biomedizinische Technik. doi.org/10.1038/s41551-022-00950-x.
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