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Studie ermittelt, welche Rolle Fibroblasten bei der Fähigkeit des Tumors spielen, eine Resistenz gegen eine HER2-Therapie zu erzeugen

Eine von Forschern des Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM-Hospital del Mar) geleitete Studie hat die Rolle bestimmt, die Fibroblasten, die Zellen, die zur Gewebebildung beitragen, bei der Fähigkeit eines Tumors spielen, Resistenzen gegen die gängigsten biologischen Behandlungen zu erzeugen HER2.

Das in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlichte Papier zeigt die Fähigkeit einer neuen Therapie, die derzeit klinisch getestet wird, durch Bindung an die Fibroblasten eine starke Immunantwort zu fördern und so die Resistenz gegen die Anti-HER2-Therapie in Tumoren mit diesem Krebs zu überwinden Zellschutzmechanismus. Um dies zu demonstrieren, erstellten die Forscher ein 3D-Tumormodell, in dem sie die Zusammenhänge zwischen allen beteiligten Faktoren überprüfen konnten.

HER2+ Brustkrebs ist eine der aggressivsten und am schnellsten fortschreitenden Krebsarten. HER2-gerichtete Behandlungen haben die Aussichten verändert, aber Resistenzen behindern weiterhin das Heilungspotenzial.

Die Erforschung der Resistenz gegen Krebsbehandlungen liefert sehr ermutigende Ergebnisse dank Projekten, die von Forschern des Krebsforschungsprogramms IMIM-Hospital del Mar geleitet werden.

Die Mikroumgebung, die Tumore bei HER2-positivem Brustkrebs umgibt, schützt sie und hilft ihnen, eine Resistenz gegen die am weitesten verbreitete Behandlung, den monoklonalen Antikörper Trastuzumab, zu entwickeln. Und ein bestimmter Zelltyp in dieser Mikroumgebung, Fibroblasten, spielt bei diesem Prozess eine Schlüsselrolle. Diese Zellen haben die Fähigkeit, das Immunsystem zu blockieren und dadurch den Tumor zu schützen. Einen Weg zu finden, dies zu überwinden, erhöht die Fähigkeit der Behandlung, Tumorzellen abzutöten.

Insbesondere ist es das Vorhandensein von TGF-beta-aktivierten Fibroblasten, die ein Molekül namens FAP exprimieren, das den Tumor vor der Wirkung von Immunzellen schützt. Trastuzumab hat die Fähigkeit, Krebszellen anzugreifen, die hohe Konzentrationen des HER2-Proteins aufweisen, und wenn es an Krebs bindet, aktiviert es eine starke Immunantwort, die einen wesentlichen Beitrag zu seiner Wirksamkeit gegen den Tumor leistet. Bei vielen Tumoren ist das Immunsystem jedoch nicht in der Lage, die den Tumor umgebende Mikroumgebung zu durchbrechen, um ihn zu eliminieren. Dies führt zu Behandlungsresistenzen und erhöht die Fähigkeit dieser Krebsart, dem Medikament auszuweichen und sich weiter zu vermehren. Dieser Mechanismus wurde von einem Forscherteam des IMIM-Hospital del Mar und des CIBER Cancer Research Center (CIBERONC) in einer Studie entdeckt, die in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht wurde.

Die Autoren haben auch einen Weg gefunden, die Fähigkeit des Tumors, sich selbst zu schützen, zu überwinden und es dem Immunsystem zu ermöglichen, auf die Tumorzellen einzuwirken. Unter Verwendung eines Ex-vivo-Modells, dh eines Modells, das lebende Zellen von Brustkrebspatientinnen enthält, haben die Forscher gezeigt, dass durch die gezielte Behandlung der Fibroblasten-exprimierten FAP-Moleküle mit einer Immuntherapie diese Fähigkeit, den Zugang von Immunzellen zu verhindern, rückgängig gemacht werden kann. „Wenn dieses Molekül, FAP-IL2v, einem ex vivo nachgebildeten Tumor, der diese behandlungsresistente Mikroumgebung enthält, in Kontakt mit Immunzellen gegeben wird, wird die Wirksamkeit von Trastuzumab wiederhergestellt“, erklärt Dr. Alexandre Calon, leitender Autor der Studie und Leiter des Translational Research in Tumor Microenvironment Laboratory am IMIM-Hospital del Mar. Es sei darauf hingewiesen, dass das generierte Modell menschliche Zellen verwendet und auch auf andere Tumorarten anwendbar ist.

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Die Studie hat die Ergebnisse mit drei Kohorten von Patienten und mehr als 120 Proben validiert. Bei allen wurde festgestellt, dass das Ausmaß der Fibroblastenaktivierung in direktem Zusammenhang mit der Fähigkeit des Immunsystems steht, auf den Tumor einzuwirken. Je höher die Werte, desto schwieriger ist es trotz der Wirkung von Trastuzumab, Tumorzellen zu erreichen und zu eliminieren. Dr. Calon betonte, dass dies eine bessere Auswahl von Patienten erleichtere, die von einer FAP-IL2v-Behandlung profitieren würden, die darauf abzielt, die Wirkung der Tumormikroumgebung zu deaktivieren.

Wenn wir Menschen anhand dieser Merkmale herausfiltern, können wir eine Population von behandlungsresistenten Patienten isolieren, die mit diesem Molekül gezielt behandelt werden können, um die Wirksamkeit der Brustkrebstherapie wiederherzustellen.“

Dr. Alexandre Calon, leitender Autor

Es stehen bereits Medikamente zur Verfügung, mit denen diese Wirkung erzielt werden kann, obwohl weitere Studien durchgeführt werden müssen, um ihre Anwendung bei Patienten zu bewerten, wie Dr. Joan Albanell, Leiter der Abteilung für Onkologie am Hospital del Mar, Direktor der Krebsforschung Programm am IMIM-Hospital del Mar und Co-Autor der Studie, betont. „Die Studie identifiziert Tumore, bei denen die Anti-HER2-Therapieresistenz hauptsächlich durch eine Art von Fibroblasten und nicht durch andere Ursachen verursacht wird. Diese wichtige Entdeckung sollte genutzt werden, um klinische Studien mit Medikamenten zu entwickeln, die diese Resistenz nur für diejenigen Patienten überwinden, bei denen diese Resistenz vorliegt Hier müssen wir uns in Richtung Präzisionsonkologie bewegen“, fügt Dr. Albanell hinzu.

Die Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit Forschern des Barcelona Institute for Research in Biomedicine (IRB) und des Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) sowie des INCLIVA Health Research Institute in Valencia und mit Unterstützung von Cellex Private durchgeführt Foundation, dem Carlos III Health Institute und der Spanischen Vereinigung gegen Krebs.

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Krebsimmuntherapie am IMIM

Die Anwendung der Immuntherapie ist eine der strategischen Linien der Krebsforschung, die am IMIM-Hospital del Mar durchgeführt wird. Derzeit laufen mehrere Projekte mit sehr ermutigenden Ergebnissen, die darauf abzielen, Wege zur Steigerung der Wirksamkeit zu validieren oder neue Ansätze zur Erleichterung zu ermitteln ihre Anwendung.

Quelle:

IMIM (Institut für medizinische Forschung des Krankenhauses del Mar)

Referenz:

Rivas, EI, et al. (2022) Gezielte Immuntherapie gegen bestimmte krebsassoziierte Fibroblasten überwindet Behandlungsresistenz bei refraktären HER2+-Brusttumoren. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-32782-3.

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