Die Immuntherapie, eine Biotherapie, die die Fähigkeit des Immunsystems stärkt, mutierte Tumorzellen zu erkennen und anzugreifen, hat die Behandlungslandschaft für Patienten verändert, die gegen Krebs kämpfen, der aus der fortschreitenden Anhäufung von DNA-Mutationen hervorgeht. Viele Patienten sprechen jedoch nicht auf eine Immuntherapie an. Zum Beispiel hat die Forschung bei hochmutierten Darm- und Gebärmutterschleimhautkrebs gezeigt, dass nur die Hälfte auf eine Immuntherapie anspricht.
Eine neue Studie von Forschern der Yale School of Medicine, die am 27. Oktober in der Zeitschrift Cancer Discovery, einer Zeitschrift der American Association for Cancer Research, veröffentlicht wurde, hat eine mögliche Erklärung dafür identifiziert, warum dies geschieht. In einer Analyse einer Phase-2-Studie, in der das Immuntherapeutikum Pembrolizumab bei 24 Patientinnen mit Endometriumkarzinom untersucht wurde, identifizierte das Yale-Team einen spezifischen Mechanismus der fehlerhaften DNA-Reparatur in Tumoren als Schlüsselfaktor für die Bestimmung der Patientenergebnisse.
Wir wollten verstehen, warum manche Patienten besser auf eine Immuntherapie ansprechen als andere.“
Ryan Chow, Mitautor, MD/Ph.D. Kandidat, Yale’s Department of Genetics und das Systems Biology Institute
Für die Studie konzentrierte sich das Yale-Team auf das Scheitern eines Prozesses, der als „Mismatch-Reparatur“ bekannt ist. Wenn Zellen sich teilen, entstehen oft Fehler in ihrer DNA. Durch Mismatch Repair erkennt und korrigiert eine spezielle Gruppe von Proteinen Fehler in der DNA. Ein Zusammenbruch dieses Bearbeitungsprozesses tritt jedoch bei vielen verschiedenen Krebsarten auf, was zu hohen Mutationsraten führt.
Das Forschungsteam -; unter der Leitung von Chow, Dr. Eric Song, ein Augenarzt und ehemaliger MD/Ph.D. Student in Yale, und Dr. Alessandro Santin, Professor für Geburtshilfe, Gynäkologie und Reproduktionswissenschaften -; konzentrierte sich auf die Tatsache, dass ein Mismatch-Repair-Mangel aus zwei unterschiedlichen Mechanismen resultieren kann. In einem treten Mutationen in der DNA-Reparaturmaschinerie selbst auf, was zur Produktion defekter Reparaturproteine führt; im zweiten wird die Produktion der DNA-Reparaturmaschinerie komplett eingestellt. In beiden Fällen akkumulieren die Tumore sehr viele Mutationen, die sie zu guten Kandidaten für eine Immuntherapie machen würden.
„Eine Analogie wäre eine dysfunktionale Spielzeugfabrik“, sagte Chow. „Vielleicht stellt die Fabrik kaputtes Spielzeug her, das nicht funktioniert, oder die Fabrik hat kein Personal und stellt die Produktion von Spielzeug ganz ein. So oder so werden die Kinder nicht glücklich sein.“
Die Forscher fanden jedoch heraus, dass Tumore mit defekten DNA-Reparaturproteinen deutlich besser auf eine Immuntherapie ansprachen als solche, bei denen die Produktion von DNA-Reparaturproteinen zum Schweigen gebracht worden war. Diese Unterschiede könnten letztendlich auf Veränderungen in der Immunantwort zurückgeführt werden, die gegen jede der beiden Tumorklassen gerichtet war, sagten sie.
„Wenn es um Immuntherapie geht, scheint der Weg – in diesem Fall die zugrunde liegende Ursache des Mismatch-Reparaturmangels – genauso wichtig zu sein wie das Ziel“, sagte Chow.
Song fügte hinzu: „Die innovative Nutzung von Daten aus klinischen Studien kann unser Verständnis darüber lenken, wie die Immuntherapie das Immunsystem manipuliert, und letztendlich die Art und Weise verbessern, wie wir Patienten behandeln.“
Santin ist Teil des Yale Cancer Center und Song ist Assistenzarzt im Smilow Cancer Hospital.
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