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Studie mit zirkulierendem Spike-Protein und flüssigen Biomarkern für Makrophagen-Dysregulation zeigt Heterogenität bei PASC

In einer kürzlich veröffentlichten Studie medRxiv* Preprint-Server entwarfen die Forscher ein flüssiges Biomarker-Panel, das aus Makrophagen- und Monozyten-bezogenen löslichen Faktoren und zirkulierenden Spike-Proteinen besteht, um Profile der Immundysregulation bei Patienten mit postakuten Folgen der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) (PASC) zu verstehen.

Studie: Flüssige Biomarker für Makrophagen-Dysregulation und zirkulierendes Spike-Protein veranschaulichen die biologische Heterogenität bei Patienten mit postakuten Folgen von COVID-19. Bildnachweis: ker_vii/Shutterstock
Lernen: Flüssige Biomarker der Makrophagen-Dysregulation und des zirkulierenden Spike-Proteins veranschaulichen die biologische Heterogenität bei Patienten mit postakuten Folgen von COVID-19. Bildnachweis: ker_vii/Shutterstock

Hintergrund

Während die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursachte COVID-19-Pandemie zu weit verbreiteten Krankenhauseinweisungen und Todesfällen führte, ist ein weiterer Grund zur Sorge die anhaltende und langfristige Beeinträchtigung der kardialen, respiratorischen und neuropsychiatrischen Fitness von Personen mit SARS-CoV-2 infiziert. PASC, allgemein Long-COVID genannt, wurde bei 12,7–87 % der COVID-19-Patienten berichtet.

Jüngste Forschungen zur klinischen und epidemiologischen Charakterisierung von PASC haben gezeigt, dass im Körper persistierende Reservoire viraler Ribonukleinsäure (RNA) und Proteine ​​wie Spike-Protein für die Erzeugung wiederkehrender T-Zell-Immunantworten verantwortlich sein könnten, die viele der PASC-Symptome verursachen. Andere Studien deuten darauf hin, dass Gewebeschäden aufgrund der Virusinfektion für einige der organspezifischen Symptome von PASC verantwortlich sein könnten.

Es fehlt jedoch ein Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen von PASC, wie z. B. der angeborenen und adaptiven Immundysregulation.

Über das Studium

In der vorliegenden Studie entwarfen die Forscher ein flüssiges Biomarker-Panel, um das Plasma von 181 Personen aus einer früheren Kohortenstudie zur digitalen Gesundheitsforschung zu profilieren, die Personen mit und ohne PASC nach leichtem bis mittelschwerem COVID-19 und eine Kontrollgruppe nicht infizierter Personen umfasste. Die Biomarker im Panel bestanden hauptsächlich aus löslichen Monozyten- und Makrophagenfaktoren und zirkulierenden Spike-Proteinen von SARS-CoV-2.

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Die Plasmaspiegel von Monozyten-Chemoattractant-Protein-1 (MCP-1/CCL2) und einer Reihe von Interleukinen (IL) wurden gemessen. Verschiedene Arten von Enzyme-linked Immunosorbent Assays (ELISA) wurden verwendet, um lösliche Makrophagen-Aktivierungsmarker wie CD206 und CD163 zu quantifizieren, Antikörper gegen SARS-CoV-2-Spikes und Nukleokapsid-Protein zu profilieren und zirkulierendes Spike-Protein nachzuweisen.

Ergebnisse

Die Ergebnisse berichteten von einer starken Dysregulation von Makrophagen- und Monozyten-bezogenen löslichen Faktoren wie Chemokinen und pro-fibrotischen und pro-inflammatorischen Zytokinen bei Personen mit PASC. Die Autoren beobachteten, dass diese Faktoren bis auf wenige Ausnahmen ein Korrelationsmuster aufweisen, das unabhängig von den anhaltenden Symptomen der PASC ist.

Bei vielen Personen, insbesondere bei Patienten mit PASC, wurde zirkulierendes SARS-CoV-2-Spike-Protein im Plasma nachgewiesen. Da die Untergruppen von PASC-Fällen, die anhaltende Konzentrationen viraler Proteine ​​aufwiesen, im Vergleich zu denen mit Makrophagen-Dysregulation jedoch sehr klein waren, konnten die klinischen Merkmale von PASC nicht zuverlässig mit diesen Biomarkern korreliert werden.

Die Autoren glauben, dass die Chemokin- und Zytokindaten die Rolle von Makrophagen- und Monozytenfaktoren bei der Regulierung des Gleichgewichts von T-Helferzellen Typ 1 und Typ 2 (TH1 und TH2) bei PASC anzeigen. Interleukin 33 (IL-33) ist ein Zytokin, von dem angenommen wird, dass es zusammen mit dem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) eine wichtige Rolle bei der Schwere der COVID-19-Symptome spielt. Studien deuten darauf hin, dass IL-33 an der Vermittlung der Polarisierung von T-Helfer-Typ-2-Zellen und der Entwicklung von chronischer Lungenfibrose beteiligt ist.

Die Studie identifizierte auch zwei für PASC spezifische Korrelationsmuster, die MCP-1/CCL2, eine Reihe von Interleukinen, Typ-I-Interferone und lösliches CD162 und CD206 umfassten. Diese Korrelationen deuten auf Übergänge von entzündungsfördernden TH1-Antworten während akuter COVID-19 zu TH2-Antworten hin, die zu einer Makrophagen-bedingten Lungenfibrose bei PASC führen.

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Die Spike-Proteinspiegel korrelierten mit den Antikörpertitern, aber nicht mit einem der löslichen Faktoren. In einigen wenigen Fällen mit hohen zirkulierenden Spike-Protein-Spiegeln waren auch die Plasmaspiegel des Tumornekrosefaktors und der Interleukine 1β, 6 und 8 hoch. Die Untergruppe der Teilnehmer an der Kohortenstudie, die dieses Muster aufwies, war jedoch zu klein, um Schlussfolgerungen zu ziehen.

Schlussfolgerungen

Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass PASC-Patienten auch acht Monate nach der Infektion eine ausgeprägte Dysregulation von Makrophagen- und Monozyten-assoziierten löslichen Faktoren aufwiesen. Korrelations- und Regressionsanalysen ergaben Muster mit anhaltend hohen IL-5- und IL17F-Spiegeln sowie IL-8 und MCP-1/CCL2. Die Forscher konnten keine Korrelation zwischen den löslichen Makrophagen- oder Monozytenfaktoren und den Spiegeln des zirkulierenden Spike-Proteins feststellen.

Laut den Autoren deuten die Ergebnisse der Studie auf PASC-Subtypen hin, die mit einer Fehlregulation des Immunsystems und viralen Proteinreservoirs einhergehen. Weitere Studien mit größeren Untergruppen sind erforderlich, um klinisch definierte Subtypen zu etablieren.

*Wichtiger Hinweis

medRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Fachleuten begutachtet wurden und daher nicht als schlüssig angesehen werden sollten, klinische Praxis/gesundheitsbezogenes Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten

Referenz:

  • Christoph Schultheiss, Edith Willscher, Lisa Paschold, Cornelia Gottschick, Bianca Klee, Lidia Bosurgi, Jochen Dutzmann, Daniel Sedding, Thomas Frese, Matthias Girndt, Jessica I. Hoell, Michael Gekle, Rafael Mikolajczyk und Mascha Binder. (2022). Flüssige Biomarker der Makrophagen-Dysregulation und des zirkulierenden Spike-Proteins veranschaulichen die biologische Heterogenität bei Patienten mit postakuten Folgen von COVID-19. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2022.09.18.22280022 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.09.18.22280022v1

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